Developing mathematical models to study the Plasmodium falciparum infection and lipid metabolism during the intraerythrocytic life stage

Malaria ist mit über 200 Millionen Fällen und mehr als einer halben Million Todesfällen pro Jahr weiterhin eine große globale Gesundheitsgefahr. Die meisten Todesfälle verursacht Plasmodium falciparum, ein Parasit, der regional Resistenzen gegen alle verfügbaren Malariamedikamente entwickelt. Neue therapeutische Strategien werden daher dringend benötigt. Diese Arbeit präsentiert zwei mathematische Modelle von P. falciparum. Solche Modelle ermöglichen es, komplexe Wirt-Parasit-Interaktionen systematisch zu untersuchen, Hypothesen über Mechanismen zu generieren und so neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren. Das erste Modell beschreibt mit gewöhnlichen Differentialgleichungen (ODE) die P. falciparum-Infektion und die Genesung nach einer Artemisinin-basierten Kombinationstherapie (ACT), mit Fokus auf der post-therapeutischen Hämolyse (PTH). Die Analyse identifiziert wichtige Treiber dieses Effekts und legt nahe, dass eine Reaktion des Immunsystems des Wirts der mechanistische Treiber der PTH ist. Damit stützt sie die derzeitige klinische Forschungsrichtung. Zudem untersucht die Arbeit die Abhängigkeit des Parasiten vom Lipidstoffwechsel, der für seine schnelle Vermehrung im asexuellen intraerythrozytären Zyklus entscheidend ist. P. falciparum versechsfacht in dieser Phase seinen Phospholipidgehalt, durch de-novo-Synthese und Aufnahme aus dem Wirt. Durch die Neuanpassung eines genomweiten Stoffwechselmodells (GEM) mit dem SLIMEr-Framework bildet das neue Modell das Lipidnetzwerk des Parasiten besser ab. Die Flussbilanzanalyse (FBA) zeigt die metabolische Flexibilität des Parasiten bei Aufnahme und Synthese von Lipidvorläufern und erklärt mechanistisch das Versagen eines Cholin-kompetitiven Inhibitors als Malariamedikament. Zusammen verbessern diese Beiträge das quantitative Verständnis der Infektionsdynamik und des Lipidstoffwechsels von P. falciparum und liefern Grundlagen für die Entwicklung von Malariamedikamenten der nächsten Generation.