BRAF V600E-POZITIV SOLİD ŞIŞLƏRDƏ DABRAFENIB: REZISTENTLIK, KLINIK TƏTBIQLƏR VƏ DƏRMAN ÇATDIRILMA STRATEGIYALARI

Dabrafenib, xüsusilə trametinib ilə kombinasiyada, BRAF V600E-pozitiv bir sıra solid şişlərin müalicəsində artıq təsdiqlənmiş hədəflənmiş terapiyadır. Bununla belə, müalicəyə cavabın dərəcəsi və davamlılığı şiş növündən asılı olaraq əhəmiyyətli dərəcədə dəyişir. Bu icmalda dabrafenib əsaslı terapiyanın molekulyar əsasları, klinik tətbiqləri, rezistentlik mexanizmləri, farmakokinetik məhdudiyyətləri və inkişaf etməkdə olan dərman çatdırılma strategiyaları ümumiləşdirilir. Müalicənin nəticəsinə yalnız BRAF V600E statusu deyil, həmçinin şişin mənşəyi, yanaşı mövcud olan genomik dəyişikliklər, reseptor tirozin kinazalarının əks-əlaqə mexanizmləri, mikroətraf mühit siqnalları və dərmanın ayrı-ayrı lezyonlarda ekspozisiyası təsir göstərir. Rezistentlik MAPK yolunun yenidən aktivləşməsi, PI3K/AKT alternativ siqnal ötürülməsi, hüceyrə plastikliyi, şiş heterogenliyi, stromal qoruyucu təsirlər və farmakoloji cəhətdən kifayət qədər ekspozisiyanın olmaması vasitəsilə inkişaf edir. Dabrafenibin effektivliyi pH-dan asılı həllolma, qida qəbuluna həssas sorulma, CYP vasitəçiliyi ilə metabolizm, autoinduksiya, dərman qarşılıqlı təsirləri, beyinə məhdud paylanma və şişdaxili toxumaya qeyri-bərabər nüfuzetmə ilə daha da məhdudlaşır. Bərk hal modifikasiyası, nanostrukturlu formulasiya, hədəflənmiş nanodaşıyıcılar, lokoregional tətbiq və dabrafenib–trametinibin koordinasiyalı şəkildə çatdırılması preklinik tədqiqatlarda ümidverici nəticələr göstərmişdir. Lakin onların standart oral terapiyadan üstünlüyünü təsdiqləyən sübutlar hələ də məhduddur. Melanoma, ağciyər, qalxanabənzər vəz, öd yolları, kolorektal və mərkəzi sinir sistemi şişləri üzrə klinik nəticələr göstərir ki, BRAF V600E mühüm terapevtik hədəf olsa da, müalicədən faydanı müstəqil şəkildə proqnozlaşdırmaq üçün kifayət etmir. Buna görə də müalicənin optimallaşdırılması molekulyar seçim, rezistentlik profilinin müəyyənləşdirilməsi və dərmanın ayrı-ayrı lezyonlarda ekspozisiyasını birləşdirən şişə spesifik yanaşma tələb edir.