Birt–Hogg–Dubé syndrome: From molecular mechanisms to emerging systemic therapeutic strategies

Birt–Hogg–Dubé (BHD) syndrome is a rare autosomal dominant disorder caused by germline mutations in the FLCN gene. It is characterized by pulmonary cysts with recurrent pneumothorax, renal tumors, and cutaneous lesions, with marked phenotypic variability. This review summarizes current evidence on the molecular basis and clinical manifestations of BHD, highlighting the role of folliculin in cellular metabolism through the AMPK–mTOR signaling pathway and related mechanisms involved in tumorigenesis. From a clinical perspective, diagnosis is often challenging and relies on combined genetic and phenotypic criteria. Management is currently based on surveillance strategies, particularly for early detection of renal cancer. Emerging therapeutic approaches targeting mTOR signaling, metabolic pathways, and transcriptional regulators show promising results in preclinical models, although their clinical impact remains to be established. El síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) es una enfermedad rara autosómica dominante causada por mutaciones germinales en el gen FLCN. Se caracteriza por quistes pulmonares con neumotórax recurrente, tumores renales y lesiones cutáneas, con notable variabilidad fenotípica. Esta revisión resume la evidencia actual sobre la base molecular y las manifestaciones clínicas del BHD, destacando el papel de la foliculina en el metabolismo celular a través de la vía AMPK–mTOR y otros mecanismos implicados en la tumorogénesis. Desde el punto de vista clínico, el diagnóstico puede ser complejo y se basa en criterios genéticos y fenotípicos. El manejo actual se fundamenta en estrategias de vigilancia, especialmente para la detección precoz del cáncer renal. Las nuevas aproximaciones terapéuticas dirigidas a mTOR, al metabolismo celular y a reguladores transcripcionales muestran resultados prometedores en modelos preclínicos, aunque su impacto clínico aún está por determinar.