Интеграция генетических факторов риска и лекарственно-ассоциированных генов при терапии биполярного расстройства: биоинформатический и системно-фармакологический анализ сигнальных путей

Биполярное расстройство (БАР) отличается высокой наследуемостью и клинической неоднородностью. Геномные исследования выявили множество локусов риска, но их связь с молекулярным действием применяемых препаратов изучена недостаточно.Цель: оценить биологическую связь между генетической архитектурой риска БАР и генами, связанными с препаратами, применяемыми для его лечения.Связи локусов БАР с генами классифицировали по доказательности, сформировав строгий, функционально расширенный и широкий локусный наборы. Связи препаратов с генами отбирали из архивированных записей DrugBank 6.0 и внешних источников. В первый уровень включали прямые взаимодействия с количественными значениями Ki, Kd, IC50 или EC50; механистические, фармакокинетические и фармакогеномные связи анализировали отдельно. Совпадения определяли по обозначениям HGNC, функциональное обогащение оценивали в g:Profiler. При наличии учитывали фармакологический контекст и взаимодействие с мишенью у человека.Три набора БАР содержали 80, 307 и 331 обозначение гена; g:Profiler распознал соответственно 68, 249 и 273. Первый уровень включал 45 связей «препарат–ген» и 22 мишени. HTR6 был единственным точным совпадением со строгим набором. При использовании условного фонового набора белок-кодирующих генов оно не имело убедительной статистической значимости (63 и 22 гена; p = 0,0695). В строгом наборе значимых после коррекции категорий не выявлено. Активность высокопороговых потенциалзависимых кальциевых каналов была значима только в функционально расширенном наборе (CACNA1B, CACNA1C, CACNB2; p = 0,0486). Первый уровень был обогащён моноаминергическими путями и путями рецепторов, сопряжённых с G-белком. Обогащение кальциевого сигнального пути (p = 4,15 × 10⁻⁶) определялось восемью рецепторными генами, а не генами кальциевых каналов. Для третьего уровня преобладал метаболизм ксенобиотиков с участием цитохромов P450. Общего значимо обогащённого кальциевого пути для генов БАР и лекарственных мишеней не выявлено.Совпадение приоритизированных генов БАР с лекарственными мишенями было ограниченным. HTR6 остаётся кандидатом для дальнейшей проверки; GSK3B заранее определён как связующее звено между AKAP11 и действием лития. Результаты указывают на тематическую связь биологии кальциевых каналов при БАР с рецепторно-опосредованной сигнализацией препаратов, но не подтверждают наличие биомаркеров ответа на лечение или общий механизм генетического риска и действия лекарств.