The Energy-Deficit Hypothesis of Autism

🇬🇧 ENGLISH This hypothesis paper proposes an immune-metabolic framework for autism spectrum disorder (ASD) in which cumulative prenatal inflammatory signaling contributes to mitochondrial dysfunction and an ATP supply that cannot meet the developing brain’s energy needs. Multiple pro-inflammatory cytokines—including TNF-α, IL-6, IL-1β, and IFN-γ—are proposed to contribute through distinct, context-dependent pathways. Their proposed convergence is a shortfall in energy available for neurodevelopment, rather than a uniform reduction in mitochondrial respiration. Potential contributors include inherited or shared immune susceptibility and fetal exposure to maternal inflammatory signaling, including chronic low-grade states that may be clinically silent yet biologically consequential. The resulting energy constraint may disrupt synaptic refinement, real-time social processing, synaptic protein synthesis, and flexible predictive inference. Within this account, restricted repetitive behaviors and insistence on sameness may partly compensate for the energetic cost of continually adapting to change. The framework further proposes that mitochondrial stress and local inflammatory signaling sustain one another after maternal prenatal exposure has ended. Dysfunction could therefore persist despite mitochondrial turnover if ongoing damage exceeds the capacity for repair, clearance, and replacement. Rising energy demand during early postnatal brain growth may widen this shortfall, helping to explain symptom emergence between 12 and 24 months, regional vulnerability, and developmental regression. The framework generates testable predictions concerning maternal cytokine and infant mitochondrial trajectories, partner change and birth order, maternal- versus paternal-line autoimmune history, and cerebral energy metabolism during language development and predictable versus disrupted routines. It presents a theoretical synthesis and research agenda, not new experimental findings or established clinical recommendations. Version 1.6.7 (September 15, 2026): + Rebuilt §4.3 and Table 5 to distinguish experimental observations from the proposed developmental energy deficit. The revised synthesis explicitly includes increased, decreased, and unchanged respiration across different experimental contexts. + Reconstructed §6.1 around the balance between ongoing mitochondrial damage and repair, clearance, and replacement. Postnatal persistence is now explained through a proposed mitochondrial–inflammatory feedback loop rather than the continued survival of mitochondria damaged before birth. + Revised §5.1 to distinguish increased synapse formation from reduced pruning and to separate neuronal from microglial bioenergetics. Table 7 now reports the original spine-density measurements and identifies them as cross-sectional age-group comparisons. + Corrected interpretations of BOLD activation and longitudinal repetitive-behavior findings. Reframed Broca’s-area bioenergetic vulnerability as a testable account and revised the discussion of regression without dismissing genetic or structural explanations. + Clarified the distinction between familial autoimmune susceptibility and direct maternal gestational exposure. Incorporated additional epidemiological findings, including evidence of familial confounding, and added predictions concerning partner change and maternal- versus paternal-line autoimmune history. + Updated the mitochondrial biomarker summary using the 2024 meta-analysis: elevated lactate approximately 17%, pyruvate 41%, and creatine kinase 9%, with explicit acknowledgment of substantial heterogeneity in the lactate prevalence estimate. + Corrected comparator groups and outcome definitions in the therapeutic evidence review. Distinguished preclinical findings and human pregnancy-exposure safety observations from evidence of ASD prevention, and revised treatment-priority, safety, and limitations discussions. + Removed the former §7 (Integrated Pathophysiological Model), renumbering §§8–11 as §§7–10. Renumbered Table 4a as Table 5 and subsequent tables accordingly, yielding consecutive numbering from Table 1 to Table 9. + Streamlined the Abstract and improved readability throughout. Removed the Lay Summary and the remaining exploratory NTG/OPTN/TBK1 prediction. + Relocated retinal electrophysiology to §5.3, updated cross-references, and reconciled the bibliography to 158 cited references. 🇫🇷 FRANÇAIS Cet article d’hypothèse propose un cadre immunométabolique du trouble du spectre de l’autisme (TSA), dans lequel l’exposition cumulée à des signaux inflammatoires prénataux contribue à un dysfonctionnement mitochondrial et à une disponibilité en ATP insuffisante pour répondre aux besoins énergétiques du cerveau en développement. Plusieurs cytokines pro-inflammatoires — notamment le TNF-α, l’IL-6, l’IL-1β et l’IFN-γ — contribueraient à ce processus par des voies distinctes, dont les effets dépendent du contexte. Le point de convergence proposé est une insuffisance de l’énergie disponible pour le neurodéveloppement, plutôt qu’une diminution uniforme de la respiration mitochondriale. Les facteurs susceptibles d’y contribuer comprennent une susceptibilité immunitaire héritée ou partagée au sein de la famille, ainsi que l’exposition fœtale aux signaux inflammatoires maternels, notamment dans des états inflammatoires chroniques de faible intensité, potentiellement silencieux sur le plan clinique mais biologiquement significatifs. La contrainte énergétique qui en résulte pourrait perturber l’affinement des connexions synaptiques, le traitement de l’information sociale en temps réel, la synthèse des protéines synaptiques et la flexibilité de l’inférence prédictive. Dans cette perspective, les comportements restreints et répétitifs ainsi que le besoin d’immuabilité pourraient compenser en partie le coût énergétique d’une adaptation continuelle au changement. Le cadre propose également que le stress mitochondrial et la signalisation inflammatoire locale s’entretiennent mutuellement après la fin de l’exposition prénatale aux signaux maternels. Le dysfonctionnement pourrait ainsi persister malgré le renouvellement des mitochondries, si les dommages continus dépassent les capacités de réparation, d’élimination et de remplacement. L’augmentation des besoins énergétiques pendant la croissance cérébrale rapide du début de la vie postnatale pourrait accentuer ce déficit et contribuer à expliquer l’apparition des symptômes entre 12 et 24 mois, la vulnérabilité de certaines régions cérébrales et la régression développementale. Ce cadre génère des prédictions testables concernant les trajectoires des cytokines maternelles et de la fonction mitochondriale du nourrisson, le changement de partenaire et le rang de naissance, les antécédents familiaux de maladies auto-immunes dans les lignées maternelle et paternelle, ainsi que le métabolisme énergétique cérébral pendant le développement du langage et dans des situations de routine prévisible ou perturbée. Il présente une synthèse théorique et un programme de recherche, et non de nouveaux résultats expérimentaux ou des recommandations cliniques établies. Version 1.6.7 (15 septembre 2026) : + Refonte du §4.3 et du tableau 5 afin de distinguer les observations expérimentales du déficit énergétique développemental proposé. La synthèse révisée inclut explicitement les augmentations, les diminutions et l’absence de modification de la respiration observées dans différents contextes expérimentaux. + Réorganisation du §6.1 autour de l’équilibre entre les dommages mitochondriaux continus et les capacités de réparation, d’élimination et de remplacement. La persistance postnatale est désormais expliquée par une boucle de rétroaction mitochondriale–inflammatoire proposée, plutôt que par la survie prolongée des mitochondries endommagées avant la naissance. + Révision du §5.1 pour distinguer l’augmentation de la formation des synapses de la réduction de leur élagage, et pour différencier la bioénergétique neuronale de la bioénergétique microgliale. Le tableau 7 présente désormais les mesures originales de densité des épines dendritiques et précise qu’il s’agit de comparaisons transversales entre groupes d’âge. + Correction des interprétations de l’activation BOLD et des résultats longitudinaux concernant les comportements répétitifs. La vulnérabilité bioénergétique de l’aire de Broca a été reformulée comme une hypothèse testable, et la discussion de la régression a été révisée sans écarter les explications génétiques ou structurelles. + Clarification de la distinction entre la susceptibilité auto-immune familiale et l’exposition directe aux facteurs maternels pendant la grossesse. Intégration de résultats épidémiologiques supplémentaires, notamment d’éléments indiquant une confusion liée à des facteurs familiaux, et ajout de prédictions concernant le changement de partenaire et les antécédents auto-immuns dans les lignées maternelle et paternelle. + Mise à jour de la synthèse des biomarqueurs mitochondriaux à partir de la méta-analyse de 2024 : élévation du lactate chez environ 17 % des personnes étudiées, du pyruvate chez 41 % et de la créatine kinase chez 9 %, avec mention explicite de la forte hétérogénéité de l’estimation de prévalence du lactate élevé. + Correction des groupes de comparaison et des définitions des critères de jugement dans l’examen des données thérapeutiques. Distinction entre les résultats précliniques, les observations de sécurité chez l’humain après exposition médicamenteuse pendant la grossesse et les preuves d’un effet préventif sur le TSA. Révision des discussions sur les priorités thérapeutiques, la sécurité et les limites. + Suppression de l’ancien §7 (« Integrated Pathophysiological Model »), avec renumérotation des §§8–11 en §§7–10. Le tableau 4a devient le tableau 5, et les tableaux suivants sont renumérotés en conséquence, pour obtenir une numérotation contin