Role of lipid environment on antipsychotic-membrane interaction and on D2 dopamine receptor conformation

La schizophrénie est un trouble psychiatrique sévère qui touche environ 1 % de la population. Étant donné que les voies dopaminergiques sont perturbées chez les patients schizophrènes, le traitement repose principalement sur des médicaments antipsychotiques, qui agissent sur plusieurs voies neuronales et ciblent principalement le récepteur dopaminergique D2 (D2R). Des altérations significatives de la composition lipidique ont été observées chez les patients schizophrènes, notamment une augmentation des niveaux de phosphatidylsérine et une diminution d’acides gras polyinsaturés (AGPIs) oméga-3. Ces modifications peuvent affecter les propriétés physicochimiques de la bicouche lipidique cellulaire et, par conséquent, influencer la conformation et l’activité (liaison du ligand et signalisation) des récepteurs membranaires, y compris le D2R. La forte lipophilie des antipsychotiques favorise leur accumulation au sein des membranes synaptiques, impliquant que : (i) les propriétés altérées de la bicouche peuvent influencer leur partition membranaire, et (ii) la présence des antipsychotiques peut modifier les propriétés de la bicouche et affecter indirectement les récepteurs membranaires. Ce travail vise à mieux comprendre l’impact des anomalies lipidiques et des traitements chez les patients schizophrènes en étudiant l’influence des lipides sur : (1) l’interaction des antipsychotiques avec les membranes et (2) les changements conformationnels du D2R.(1) La première partie de ce travail est consacrée aux antipsychotiques et vise à élucider le rôle des lipides (chargés négativement, cholestérol, sphingomyéline et phospholipides contenant des acides gras polyinsaturés) dans les interactions antipsychotique-membrane, en étudiant leur impact sur les propriétés membranaires et leur partition dans la bicouche.(2) Le second projet est centré sur le récepteur D2R, avec l’objectif final d’élucider le rôle des AGPIs du type oméga-3 dans des changements conformationnels du récepteur. L’importance des insaturations dans la liaison ligand-D2R et dans le recrutement de la β-arrestine a été démontrée précédemment, et des études computationnelles ont également suggéré son influence sur la conformation du D2R. Ce travail adopte une approche expérimentale complémentaire afin d’étudier ces changements conformationnels en utilisant la technique de transfert d’énergie par résonance de Förster à molécule unique (smFRET). La conception de constructions de D2R, l’optimisation d’expression et la purification ainsi que les premières mesures obtenues sont présentées, tout en discutant des difficultés rencontrées au cours de l’étude ainsi que des solutions proposées.