Engineered vesicular system modulates m<sup>6</sup>A-dependent RNA stability for precision gene therapy of malignant tumors

RNA表观遗传修饰是调控基因表达的重要机制, 其中N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m⁶A）是最常见且最具研究价值的修饰类型之一. m⁶A修饰可影响RNA的稳定性、翻译效率及降解过程, 其异常调控已被证实与多种恶性肿瘤的发生发展密切相关. 然而, 受制于递送系统选择性不足及全身毒性风险, 目前实现对RNA甲基化的精准调控仍存在显著挑战. 针对上述问题, 本研究构建了一种工程化细胞外泌体（exosome, Exo）平台, 用于靶向递送m⁶A甲基转移酶样蛋白3（methyltransferase like 3, METTL3）, 以重编程RNA表观遗传稳态. 通过在外泌体表面修饰叶酸（folic acid, FA）配体, 该系统能够特异识别并富集于三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer, TNBC）组织, 实现高效而精准的基因递送. 且在本研究中, METTL3的过表达可有效恢复m⁶A依赖的RNA降解通路, 并选择性降低RPL19 mRNA的稳定性, 从而在体内外实验中显著抑制肿瘤生长. 该递送系统具有优良的生物相容性、极低的脱靶风险及良好的生物安全性, 突破了传统病毒载体和合成载体的主要局限, 为基于METTL3的TNBC靶向治疗提供了一种具有广阔应用前景的新策略.