Sekundärer extramammärer Morbus Paget der Glans penis bei Urothelkarzinom: Eine klinisch‐pathologische Betrachtung

Sehr geehrte Herausgeber, Der extramammäre Morbus Paget (extramammary Paget's disease, EMPD) kann als primäre Neoplasie auftreten oder sekundär bei zugrunde liegenden viszeralen Tumoren entstehen. Bei der primären EMPD geht man davon aus, dass die Paget-Zellen aus apokrinen Drüsen oder der Epidermis stammen. Die sekundäre EMPD resultiert aus epidermotroper Aussaat oder direkter Ausbreitung benachbarter Karzinome, am häufigsten kolorektaler, prostatischer oder urothelialer Herkunft, wobei letztere äußerst selten sind.1, 2 Ein 61-jähriger Mann stellte sich mit einer seit sechs Monaten bestehenden Läsion an der Eichel vor. Anamnestisch wurde zwei Jahre zuvor ein Urothelkarzinom (UC) in situ der Blase (G3 pTIS) diagnostiziert. Der Patient erhielt intravesikal eine BCG-Induktionstherapie und vier Erhaltungsinstillationen. Er stand unter regelmäßiger urologischer Nachsorge mit Zystoskopien und Urinzytologien, die alle unauffällig waren. Bei der körperlichen Untersuchung wurde eine glänzende, periorifizielle, erythematöse Plaque festgestellt, die zwei Drittel der Eichel bedeckte (Abbildung 1). Ansonsten war der Patient symptomfrei. Die Läsion wurde zunächst als Zoon-Balanitis fehldiagnostiziert und einen Monat lang topisch mit Fusidinsäure behandelt. Da keine Reaktion auf die topische Therapie eintrat, wurde eine Stanzbiopsie durchgeführt. Die histopathologische Untersuchung ergab eine intraepidermale Proliferation atypischer, großer, klarer Zellen mit pagetoidem Muster (Abbildung 2). Immunhistochemisch wurde die Expression von CK20 und CK7 nachgewiesen, zusätzlich auch die von p63, GATA 3, HER 2 und Uroplakin II. CGFP-15 wurde nicht exprimiert (Abbildung 3). Angesichts der Anamnese stützten die Befunde die Diagnose einer sekundären EMPD bei zugrunde liegendem UC. Die anschließende Urethrozystoskopie ergab ein rezidivierendes UC am Colliculus seminalis (Samenhügel) am hinteren Harnröhrenboden. Bemerkenswert ist, dass die Urinzytologie weiterhin negativ blieb. Nach der urethrozystoskopischen Detektion des Rezidivs wurde eine transurethrale Resektion der Prostata (TURP) durchgeführt, die ein hochgradiges (G3) Urothelkarzinom mit Infiltration des subepithelialen Bindegewebes (Stadium pT1) ergab. Aufgrund dieser Befunde wurde für den Patienten eine radikale Zystektomie, Urethrektomie und Glansektomie geplant. Er wartet derzeit auf die Operation. Nach unserem Kenntnisstand wurden bisher nur 19 Fälle von EMPD der Eichel in Verbindung mit UC berichtet.3 Die genaue Ätiopathogenese ist noch unklar, es wurden jedoch zwei Hauptmechanismen vorgeschlagen: intraluminale Aussaat und intraepitheliale Migration.4 In zwei der 19 berichteten Fälle wurden eine Beteiligung der distalen Harnröhre und eine pagetoidale intraepitheliale Ausbreitung durch den Harnröhrenausgang beobachtet. Bei unserem Patienten trat ein UC-Rezidiv in der unmittelbar angrenzenden Urethra auf. UC sind diskohäsive Tumoren, was deren Aussaat begünstigt. Dies könnte die Prädilektion der EMPD für den Harnröhrenausgang erklären, selbst wenn das primäre UC nur proximalere Stellen wie den Ureter betrifft.3 Es ist bekannt, dass sich Tumorzellen im Epithel implantieren, insbesondere an Stellen mit verletzter Schleimhaut, wie sie beispielsweise durch endoskopische Eingriffe oder Katheterisierung verursacht werden. Verfahrensbedingte Tumoraussaat ist bei anderen Malignomen, wie dem Lungenkrebs, gut dokumentiert.5 Zwei der 19 gemeldeten Fälle wiesen nach einer Urethrektomie Tumoren an den Operationsstellen auf.3 Darüber hinaus berichtete unser Patient, dass die Läsion kurz nach einer routinemäßigen Urethroskopie erstmals auftrat, was diese Hypothese stützt. Das Konzept des Urothels als „Feld der Krebsentstehung” legt nahe, dass UC zu synchronen oder metachronen Tumoren im gesamten Urothelbereich führen kann.4 Dies könnte die große Variabilität der Rezidivintervalle erklären, wobei einige Neoplasien bis zu 18 Jahre nach der Erstdiagnose auftreten (Bereich: 1–18 Jahre).3 Das klinische Erscheinungsbild von EMPD als Folge von UC ist oft unspezifisch, was zu Fehldiagnosen und einer durchschnittlichen Diagnoseverzögerung von 2 Jahren führt. Zu den Differentialdiagnosen gehören Morbus Bowen, Zoon-Balanitis, Psoriasis und Erythroplasie Queyrat.1, 2, 6 Eine Beteiligung des Harnröhrenausgangs mit Erythem der Eichel wird häufig beobachtet und sollte eine histopathologische Untersuchung nach sich ziehen. Die Hämatoxylin-Eosin-Färbung zeigt typischerweise eine pagetoide Ausbreitung klarer, PAS-positiver Zellen.2 Dieses Muster ist auch bei anderen Erkrankungen wie Melanomen oder Plattenepithelkarzinomen zu beobachten.1, 2, 6 Die Immunhistochemie ist entscheidend für die Bestimmung des Tumorursprungs. Primäre EMPD exprimieren CK7, HER2 und GCDFP-15. Die HER2-Expression, die auch bei Urothel-Tumoren beobachtet wird,7 kann jedoch eine diagnostische Falle darstellen, aber auch ein potenzielles therapeutisches Ziel sein. UC weist typischerweise ein CK20/CK7-Profil auf, p63 und Uroplakin sind in diesen Fällen zuverlässige Marker. In den berichteten Studien wurde die Immunfärbung mit Uroplakin III verwendet,3, 6 während wir stattdessen Uroplakin II eingesetzt haben. Beide sind hochspezifisch, jedoch hat sich gezeigt, dass Uroplakin II eine höhere Sensitivität aufweist.8 Unsere Ergebnisse stimmen mit diesen Beobachtungen überein. Schließlich ist GATA3 zwar ein spezifischer Urothelmarker, seine Positivität wurde jedoch auch bei primärem EMPD festgestellt,9 was eine weitere Falle darstellt, wenn es allein getestet wird. In einer von Al Qa'qa durchgeführten Übersichtsarbeit3 stand die Prognose in engem Zusammenhang mit dem UC-Status. Patienten mit invasivem UC hatten schlechtere Ergebnisse, während diejenigen mit CIS eine Überlebensrate von 100% aufwiesen. Die Unterscheidung zwischen primärer und sekundärer EMPD ist schwierig, aber entscheidend, da sich die Behandlungsstrategien und die Prognose erheblich unterscheiden. Histopathologie und Immunfärbung spielen in solchen Fällen eine wichtige Rolle. Keiner.