Proteomic Characterisation of hnRNPK Haploinsufficiency in Acute Myeloid Leukemia

Die molekulare Landschaft der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) ist von großer Bedeutung für die Vorhersage des Therapieansprechens sowie für die Entwicklung verbesserter Behandlungsansätze. Bei einer Subgruppe von AML-Patienten findet sich eine rezidivierende Deletion eines langen Arms von Chromosom 9 (del(9q)), welche auch das potenzielle Tumorsuppressorgen heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K (HNRNPK) umfasst, welches darüber hinaus in weiteren AML-Fällen mutiert ist. Dies stützt die Hypothese, dass die hnRNPK-Haploinsuffizienz, verursacht durch del(9q) oder inaktivierende Punktmutationen, zur AML-Pathogenese beiträgt. Das Ziel dieser Studie war es, zu untersuchen, wie die hnRNPK-Haploinsuffizienz molekulare Mechanismen beeinflusst, die zur Pathogenese der AML beitragen könnten. Zu diesem Zweck wurde eine globale Proteomanalyse von drei Leukämie-Zelllinienmodellen mit hnRNPK-Knockdown sowie von einer Patientenkohorte mit HNRNPK Mutationen oder del(9q) durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Veränderung von Proteinen, die in immunmodulatorischen Signalwegen, der zellulären Redoxbiologie und metabolischen Prozessen involviert sind, sowie von Proteinen, die an der Umstrukturierung des Zytoskeletts und der Vesikelbiologie beteiligt sind. Besonders auffällig war eine veränderte Expression von Proteinen, die mit der Produktion und Regulation reaktiver Sauerstoffspezies assoziiert sind, darunter Mitglieder des NOX2-Komplexes, sowie die Serinproteasen CTSG, PRTN3 und ELANE. Diese Veränderungen lassen auf eine mögliche Beeinflussung der Tumormikroumgebung schließen, die sowohl immunsuppressive Mechanismen als auch das Entkommen der Krebszellen vor der Immunantwort des Körpers begünstigen könnten. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass hnRNPK-Haploinsuffizienz mit verschiedenen zellulären Programmen assoziiert ist, die Immunsuppression und Immunevasion von AML-Zellen begünstigen und ihnen dadurch einen selektiven Überlebensvorteil verschaffen kann.