Ontogénie et fonctions des cellules dendritiques dans le cancer du poumon

Les cellules dendritiques (DC) sont des cellules spécialisées dans la présentation antigénique qui régulent l’immunité adaptative. Dans les tumeurs, elles patrouillent le microenvironnement tumoral (TME), captent des antigènes tumoraux, puis migrent vers les ganglions lymphatiques pour activer les lymphocytes T (LT), en particulier les LT CD8+ cytotoxiques, acteurs majeurs de la réponse antitumorale. Les DC se divisent en trois sous-types majeurs : DC1, DC2 et DC3. Si les DC1 sont essentielles à l’activation des LT CD8+ via la présentation croisée, les rôles des DC2 et DC3 dans les tumeurs restent mal définis. Ces sous-types de DC présentent par ailleurs une diversité d’états fonctionnels, façonnés par les signaux qu’ils reçoivent tout au long de leur cycle de vie, en particulier au sein du TME. En fonction des DC impliquées dans leur activation, différents types de réponses LT anti-tumorales peuvent être initiées. En particulier, les LT mémoires résidents des tumeurs (TRM) sont une sous-population de LT associée à un meilleur pronostic et à une réponse accrue aux immunothérapies dans le cancer du poumon, mais dont les mécanismes d’induction restent mal compris. Dans une première partie, nous avons cherché à identifier les sous-types de DC impliqués dans la génération des TRM dans un modèle murin d’adénocarcinome pulmonaire KP (KrasG12D ; p53 -/-). Parmi les LT CD8+ intratumoraux, nous avons identifié une population de TRM dotée de propriétés anti- tumorales. À l’aide de souris déficientes en DC1 ou en DC2/3, nous avons démontré que la génération des LT CD8+ effecteurs dépend exclusivement des DC1, tandis que l’induction des TRM requiert à la fois les DC1 et les DC2/3. Ce processus a lieu dans les ganglions lymphatiques drainant la tumeur, où nous avons identifié des précurseurs de TRM nécessitant à la fois les DC1 et les DC2/3, contrairement aux autres LT CD8+ qui dépendent uniquement des DC1. Sur le plan mécanistique, nous avons mis en évidence une coopération entre DC1 et DC2/3 migrantes : les DC1, par leur forte capacité de présentation d’antigènes tumoraux via le CMH-I et leur production d’IL-12, induisent une forte activation du TCR associée à une forte prolifération des LT CD8+ et à l’expression de CXCR6. A l’inverse, la faible activation du TCR et la moindre production d’IL-12 par les DC2/3 contribue à l’induction du programme TRM dépendante du TGF-β. Ces résultats soulignent le rôle complémentaire des différents sous-types de DC dans l’orchestration des réponses LT CD8+ antitumorales et la génération des TRM intratumoraux. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés aux mécanismes tumoraux pouvant altérer la fonction des DC dans le TME. Le développement tumoral s’accompagne d’une forte expansion des DC dans le TME KP, en particulier des DC2/3 CD11b+, qui acquièrent progressivement un phénotype épithélial marqué par l’expression de CD103 et de gènes d’adhésion cellulaire (Epcam, Cldn1, Cdh1) dont les ligands sont exprimés par la tumeur. Ces DC épithéliales (EpDC), localisées à proximité des cellules tumorales, dérivent de progéniteurs DC2 conventionnels, suggérant que le phénotype EpDC constitue un état fonctionnel acquis par les DC2 dans le TME. La différentiation des EpDC s’effectue localement dans le TME en réponse aux facteurs produits par la tumeur (GM-CSF, TGF-β, CCL20) plutôt qu’au niveau des progéniteurs de la moëlle osseuse. Par ailleurs, des expériences de suivi génétique in vivo suggèrent que les EpDC présentent une capacité accrue de rétention et de survie dans le TME. Le phénotype EpDC est également observé dans d’autres modèles murins (cancers du sein, du pancréas) et dans certains cancers du poumon humains. Si la fonction précise des EpDC reste à élucider, nos données suggèrent qu’elles pourraient constituer une cible thérapeutique, en particulier via le blocage de signaux inhibiteurs induits par la tumeur et maintenant leur interaction avec les cellules tumorales.