De nouvelles approches pour la modification d'acides aminés et de peptides

L'intérêt des acides aminés et des peptides en tant qu'agents thérapeutiques est en constante croissance, en raison de leurs faibles toxicités et leur grande spécificité vis-à-vis des cibles biologiques. Ces propriétés font des acides aminés et des peptides des candidats prometteurs pour le traitement de diverses pathologies. Toutefois, les peptides formés exclusivement d'acides aminés naturels présentent souvent des limitations pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. La diversité structurelle des acides aminés peut être considérablement étendue par l'incorporation d'acides aminés non naturels, permettant ainsi de moduler des propriétés clés telles que la stabilité métabolique, la biodisponibilité, la perméabilité membranaire, l'immunogénicité et la toxicité. L'objectif de cette thèse de doctorat est de présenter plusieurs méthodes innovantes de modification et de fonctionnalisation des peptides en introduisant des motifs facile prépad'accès ou disponibles dans le commerce, tels que les halogénures d'aryle et les iodoglycals. Nous décrivons d'abord la synthèse efficace de thioglycopeptides et d'thio-oligosaccharides via un couplage palladocatalysé entre des peptides natifs contenant une cystéine avec des iodoglycals. Ensuite, une nouvelle méthode palladocatalysée d'introduction du groupementthiométhyl (-SMe) a été développée en utilisant du méthanethiolate de sodium (NaSCH₃) dans des conditions douces et écocompatibles, applicable à une grande variété de composés et de molécules bioactives, y compris des médicaments et de long peptides. De plus, des expériences de marquage isotopique démontrent la praticité de cette méthode. Enfin, nous avons développé un système catalytique électrochimique à base de nickel pour l'arylation (hétéro)selective, de peptides contenant de la cystéine, démontrant son utilité dans la synthèse de peptides cycliques avec une haute compatibilité des groupes fonctionnels.