Investigating Parkin's role in neuroplasticity : transcriptional regulation of mGluR4 and its implications for Parkinson's disease

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative motrice caractérisée par la perte progressive des neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta. Cependant, les symptômes non moteurs, tels que les troubles cognitifs et la démence associée à la maladie de Parkinson (PDD), soulignent la nature multisystémique de la MP. Les mutations du gène PRKN (Parkine), qui code pour une ubiquitine ligase E3 impliquée dans la mitophagie, sont l'une des principales causes des formes précoces autosomiques récessives de la MP. Au-delà de son rôle canonique dans la protéostasie, la Parkine pourrait exercer des fonctions de régulation transcriptionnelle affectant l'expression génique neuronale.Cette étude a exploré le rôle et les mécanismes par lesquels la Parkine régule la neuroplasticité dans la MP. Nous montrons ici que la perte de Parkine altère la plasticité structurelle, comme en témoignent les perturbations de la croissance axonale, de la maturation des épines dendritiques et de la connectivité synaptique. L'activité E3-ligase de la Parkine contribue au contrôle de la neuroplasticité, puisque la mutation C431S, qui perturbe cette activité, abolit l'amélioration de la plasticité structurelle induite par la Parkine de type sauvage. L'analyse transcriptomique in silico en libre accès de neurones dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) humaines portant des mutations de Parkine a mis en évidence les synapses glutamatergiques, notamment mGluR4, comme cible clé de la Parkine. Nous montrons que la régulation de mGluR4 est inversement modifiée par l'invalidation de Parkine dans le striatum et l'hippocampe chez des souris PRKN knockout âgées de 3 mois. Ainsi, la Parkine induit une diminution significative de l'expression dans le striatum et une augmentation concomitante de mGrm4 dans l'hippocampe. En plus de cette régulation régionale spécifique, le contrôle de mGluR4 par la Parkine est également dépendant de l'âge dans l'hippocampe, puisque l'expression de mGluR4 est augmentée par l'invalidation de Parkine chez des souris âgées de 3 mois et diminuée chez celles âgées de 11 mois.Dans l'ensemble, cette étude suggère un lien transcriptionnel entre la Parkine et les mécanismes glutamate-dépendants de régulation synaptique ainsi que l'implication de mGluR4 dans la neuroplasticité au cours de la MP.