New Insights into Cellular Senescence: Immunogenic Properties of Therapy-Induced Senescence in Pancreatic Cancer and the Impact of Senolytic Therapies on Fertility

La senescència és una resposta cel·lular a l’estrès que atura la proliferació de manera estable, tot mantenint l’activitat metabòlica. En contextos fisiològics, té un paper essencial en processos com el desenvolupament embrionari, la cicatrització, la resolució de la fibrosi i la regeneració tissular, contribuint al manteniment de la integritat dels teixits adults. En aquests casos, sol ser transitòria i es resol amb l’eliminació de les cèl·lules senescents per part del sistema immunitari. No obstant això, quan aquestes cèl·lules persisteixen, poden alterar la homeòstasi tissular, promoure la inflamació i afavorir l’envelliment i malalties relacionades amb l’edat. En el càncer, la senescència també presenta un doble paper. D’una banda, actua com a barrera antitumoral limitant la proliferació cel·lular de cèl·lules pre-malignes o malignes i d’altra banda, la seva persistència pot promoure la progressió tumoral. Un factor clau en aquest equilibri és el sistema immunitari. Les cèl·lules senescents poden activar la maquinària de presentació d’antígens (APM), augmentant-ne la visibilitat immune, afavorint-ne l’eliminació e immunogenicitat tumoral. Anteriors estudis del nostre laboratori van demostrar que cèl·lules tumorals senescents induïdes amb bleomicina eren millor reconegudes pels limfòcits infiltrants del tumor (TILs) autòlegs que les cèl·lules no tractades. Aquest fenomen es va observar en mostres de pacients amb tumors d’orofaringe, hipofaringe, endometri i melanoma A partir d’aquest context, la tesi es divideix en dues parts: (1) estudiar el potencial immunogènic de la senescència induïda per teràpia (TIS) en el càncer de pàncrees (PDAC) i (2) explorar la presència i les implicacions de senescència fisiològica en el testicle adult. A la primera part, analitzem com la TIS en PDAC afecta el reconeixement immunitari mitjançant l'ús de línies cel·lulars tumorals (TCLs) derivades de pacients i TILs autòlegs. Vam observar que les quimioteràpies utilitzades per al tractament de PDAC com son la Gemcitabina (G), Gemcitabina + Paclitaxel (GP) i Folfirinox (FFX) indueixen un fenotip senescent canònic, caracteritzat per la detenció del cicle cel·lular, augment de senyalització d’interferó (IFN) i expressió elevada d’APM, afavorint l’activació dels limfòcits T. També vam identificar un fenotip senescent no canònic, amb igual detenció del cicle cel·lular però menor senyalització d’IFN i expressió d’APM, i per tant, menor reconeixement immune. Aquestes respostes varien segons la TCL i el tractament, mostrant la notable heterogeneïtat de la TIS en PDAC. Un mateix fàrmac pot generar fenotips diferents segons la línia cel·lular, i una mateixa TCL pot respondre de manera diferent a cada tractament Entendre aquests mecanismes podria guiar la combinació de quimioteràpia amb immunoteràpia o senolítics. A la segona part, vam explorar la possible existència de senescència fisiològica en testicles de ratolins adults, motivats per una tinció SA-β-gal a les cèl·lules de Leydig. No obstant això, el tractament amb senolítics (Navitoclax i Dasatinib + Quercetin) no va aportar proves clares de senescència, suggerint una possible inespecificitat de la tinció. Tot i això, Navitoclax va causar una toxicitat testicular significativa, probablement per la inhibició de proteïnes BCL-2, afectant l’espermatogènesi i reduint la motilitat espermàtica. Això evidencia que els senolítics dirigits contra BCL-2 podrien comprometre la fertilitat masculina, un aspecte rellevant per a la seva aplicació clínica. En conclusió, aquesta tesi amplia el coneixement sobre la TIS en PDAC, demostrant que els tractaments estàndard poden induir fenotips senescents diversos amb implicacions immunològiques diferenciades. A més, planteja implicacions sobre la seguretat dels senolítics que afecten la família BCL-2, especialment en teixits sensibles com el testicle. Aquest treball destaca el potencial terapèutic de modular la senescència en el càncer, alhora que subratlla la necessitat d’avaluar els efectes sistèmics en el desenvolupament de noves estratègies clíniques amb senolítics.