Mechanistic characterization of MSC1-mediated tumor suppression in colorectal cancer: An integrative systems biology and experimental approach

Τα μεσεγχυματικά βλαστικά κύτταρα (Mesenchymal Stem Cells, MSCs) αποτελούν εξαιρετικούς υποψήφιους για κυτταρικές θεραπείες κατά του καρκίνου, χάρη στις ανοσορρυθμιστικές ιδιότητές τους, την ικανότητά τους να στοχεύουν όγκους και τη χαμηλή ανοσογονικότητά τους. Ωστόσο ο ρόλος τους στον καρκίνο του παχέος εντέρου (Colorectal Cancer, CRC) παραμένει αμφιλεγόμενος. Ο φαινότυπος τύπου 1 (Mesenchymal Stem Cells Type 1, MSC1), μια προφλεγμονώδης και ογκοκατασταλτική κατάσταση των MSCs, που επάγεται από βραχυχρόνια και χαμηλής δόσης ενεργοποίηση του υποδοχέα τύπου Toll 4 (Toll-like Receptor 4, TLR4) με λιποπολυσακχαρίτη (Lipopolysaccharide, LPS), έχει αναδειχθεί ως υποσχόμενο θεραπευτικό μοντέλο, αλλά παραμένει ανεπαρκώς χαρακτηρισμένος και οι επιδράσεις του στον CRC δεν έχουν έως σήμερα διερευνηθεί. Στην παρούσα μελέτη, οι ογκοκατασταλτικοί μηχανισμοί των MSC1 χαρτογραφήθηκαν και η δράση τους στον CRC αξιολογήθηκε, χρησιμοποιώντας μία διεπιστημονική προσέγγιση βιοπληροφορικής και in vitro πειραμάτων. Ένα δίκτυο αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης (Protein-protein Interaction, PPI) υψηλής αξιοπιστίας κατασκευάστηκε, μετά την ενεργοποίηση του TLR4 σε MSCs που προέρχονται από το ζελέ Wharton (Wharton’s Jelly-derived MSCs, WJ-MSCs), μέσω του οποίου αποκαλύφθηκαν σημαντικά εμπλουτισμένα μονοπάτια σηματοδότησης, μεταγραφικοί ρυθμιστές και ένα νέο σύνολο εκκρινόμενων πρωτεϊνών με αντικαρκινική δράση. Οι λειτουργικές και μεταγραφικές αναλύσεις εμπλουτισμού ανέδειξαν έξι κύριους ογκοκατασταλτικούς μηχανισμούς των MSC1: (α) τον μεταβολικό επαναπρογραμματισμό μέσω αυξημένης πρόσληψης γλυκόζης και λιπιδίων, σηματοδότησης των φωσφοϊνοσιτιδίων και ανακύκλωσης μεμβρανών/πρωτεϊνών, (β) τους ενισχυμένους αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένου της σηματοδότησης Son of Sevenless (SOS) και του συστήματος μεταφοράς κυστεΐνης/γλουταμινικού (system xc⁻), (γ) τη σταθεροποίηση της εξωκυττάριας ουσίας (ECM) και την κυτταρική προσκόλληση-μετανάστευση μέσω της αλληλεπίδρασης λαμινίνης-111 με τις ιντεκρίνες, (δ) την έκκριση αντικαρκινικών πρωτεϊνών με άμεση αντικαρκινική δράση, (ε) τη ρύθμιση της επιβίωσης των κυττάρων και την αποφυγή της μετατροπής τους σε έναν περισσότερο ογκο-επιτρεπτικό φαινότυπο μέσω ισορροπημένης σηματοδότησης πολλαπλασιασμού, απόπτωσης και επιγενετικών μηχανισμών, και (στ) την ελεγχόμενη προφλεγμονώδη σηματοδότηση με αντιφλεγμονώδη ανατροφοδότηση. Επιπλέον, πολλαπλές αλληλουχίες της λαμινίνης-111 που συμμετέχουν στην κυτταρική προσκόλληση και μετανάστευση εντοπίστηκαν ως πιθανοί στόχοι των κινασών πρωτεΐνης A, εξαρτώμενης από την κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη (Protein Kinase A, PKA), πρωτεΐνης C (Protein Kinase C, PKC) και καζεΐνης II (Casein Kinase II, CKII) βάσει πειραματικά επιβεβαιωμένων και προβλεπόμενων φωσφορυλιώσεων. Τέλος, η αντικαρκινική δράση των MSC1 στον CRC επιβεβαιώθηκε με in vitro συν-καλλιέργειες καρκινικών κυτταρικών σειρών CRC. Σημαντική αναστολή του πολλαπλασιασμού και του μεταβολισμού των καρκινικών κυττάρων παρατηρήθηκε, προσφέροντας τα πρώτα πειραματικά δεδομένα για τον ογκοκατασταλτικό τους ρόλο στον CRC. Τα ευρήματα αυτά χαρακτηρίζουν τους αντικαρκινικούς μηχανισμούς των MSC1 στον CRC και θέτουν τα θεμέλια για την ανάπτυξη θεραπειών βασισμένων σε MSC1.