Décryptage de la physiopathologie moléculaire des troubles neurodéveloppementaux liés à ARX : analyses fonctionnelles cellulaires des variants et des expansions polyalanine d’ARX

Le gène ARX code un facteur de transcription essentiel au développement cortical, à la différenciation neuronale et à la migration des interneurones. Les mutations d’ARX sont associées à un large spectre de troubles neurodéveloppementaux liés à l’X, allant de femmes conductrices asymptomatiques à des atteintes cognitives légères, jusqu’à des encéphalopathies développementales et épileptiques sévères avec malformations cérébrales. Ces mutations incluent des variants faux-sens, non-sens et des expansions polyalanine. Malgré de nombreuses études, les mécanismes reliant la dysfonction d’ARX à la pathologie restent partiellement élucidés. Dans cette thèse, nous avons étudié les conséquences fonctionnelles de variants et d’expansions polyalanine d’ARX à l’aide d’approches moléculaires et cellulaires complémentaires. Nos résultats révèlent des altérations de la localisation d’ARX, la formation contextuelle d’agrégats protéiques, une perte d’activité transcriptionnelle et des perturbations possibles de la protéostasie et des voies de stress, suggérant des mécanismes de perte de fonction et dominants négatifs. En reliant ces dysfonctionnements à la variabilité clinique, nos travaux affinent les corrélations génotype–phénotype et soulignent l’importance de signatures moléculaires spécifiques à chaque variant. Ce travail apporte de nouvelles connaissances sur la physiopathologie des désordres liés à ARX et établit un cadre intégré pour améliorer le diagnostic et développer des stratégies thérapeutiques capables de restaurer la fonction d’ARX ou à réduire les dysfonctionnements cellulaires.