Study of the pathophysiological mechanisms of membranous nephropathy and development of personalised therapy strategies

La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) est une maladie rénale auto-immune rare qui représente la principale cause de syndrome néphrotique chez l'adulte. Sa physiopathologie complexe associe une réponse humorale caractérisée par la production d'auto-anticorps dirigés contre des antigènes podocytaires, et une dérégulation de l'immunité cellulaire. Cependant, les mécanismes précis à l'origine du développement de la GEM ne sont pas entièrement élucidés.Des données récentes ont établi un lien entre l'incidence de la GEM et l'exposition aux polluants atmosphériques, en particulier aux particules fines. Ces polluants pourraient agir comme des signaux de danger, moduler la réponse immunitaire et favoriser un basculement vers des voies pro-inflammatoires. Nous avons précédemment démontré que les patients atteints de GEM présentaient des taux significativement plus élevés de cytokines pro-inflammatoires de la voie Th17 que les sujets sains. Par ailleurs, les patients les plus exposés aux particules fines présentaient des concentrations plus élevées de ces cytokines. Ces résultats suggèrent que la pollution pourrait contribuer à la physiopathologie de la maladie en induisant la voie Th17.Concernant le traitement, la découverte d'auto-anticorps a conduit à l'utilisation de traitements immunosuppresseurs ciblant les lymphocytes B, comme le rituximab. Actuellement, il est recommandé de suivre un protocole de traitement standardisé pour tous les patients. Cependant, ce schéma thérapeutique présente des limites : 20 à 40 % des patients ne répondent pas ou insuffisamment au traitement, et près d'un tiers d'entre eux connaissent une rechute après une rémission initiale. Cette variabilité de la réponse au traitement pourrait s'expliquer par une hétérogénéité immunologique et clinique qui n'est pas prise en compte dans les protocoles standardisés.Dans ce contexte, il apparaît indispensable d'approfondir la compréhension de la physiopathologie de la GEM et de développer des approches thérapeutiques innovantes et personnalisées.Au cours de ma thèse, j'ai démontré que l'exposition aux polluants provoquait l'activation de la voie Th17 au détriment de la voie T régulatrice, tant in vitro sur des cellules immunitaires du sang périphérique qu'in vivo dans un modèle murin et dans des cohortes de sujets issus de la population générale et de patients atteints de GEM. Les polluants agissaient comme des signaux de danger, activant les récepteurs Toll-like 2 et 4, ce qui induisait une différenciation des lymphocytes vers la voie Th17 avec une diminution de la différenciation vers la voie T régulatrice. Cette inflammation, médiée par les particules fines, était plus importante chez les patients atteints de GEM que chez les sujets contrôles, suggérant ainsi une prédisposition à l'inflammation chez ces patients. Parallèlement, j'ai identifié plusieurs mécanismes de résistance au traitement, notamment le sous-dosage en rituximab et la présence d'anticorps anti-rituximab. L'identification de ces biomarqueurs a permis de développer des stratégies thérapeutiques personnalisées : (i) l'adaptation de la dose de rituximab en fonction du risque de sous-dosage, estimé à l'aide d'un algorithme prédictif développé grâce à l'intelligence artificielle ; et (ii) l'utilisation de traitements anti-CD20 humanisés en cas d'immunisation contre le rituximab. Ces stratégies permettaient d'augmenter significativement la réponse au traitement.Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension de la physiopathologie de la GEM et permettent d'améliorer et de personnaliser la prise en charge thérapeutique des patients.