Development of therapy targeting the Fibroblasts Growth Factor (FGF) pathway for the treatment of fibrosing interstitial lung diseases

Les pneumopathies interstitielles fibrosantes (PID) regroupent un ensemble de maladies marquées par un disfonctionnement du processus de cicatrisation. Parmi celles-ci la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la plus diagnostiquée. Plusieurs types cellulaires sont impliqués dans le processus fibrotique, les fibroblastes, les cellules épithéliales et endothéliales mais aussi certaines cellules immunitaires comme les macrophages. La signalisation des facteurs de croissance des fibroblastes (FGF) est connue comme étant cruciale dans plusieurs processus pathologiques de la fibrose pulmonaire notamment la différentiation des fibroblastes en myofibroblastes (FMT), la prolifération cellulaire, ou encore la production de matrice extracellulaire (MEC). Les ligands FGFs peuvent exercer des effets pro- ou anti-fibrotiques en fonction de leur localisation cellulaire, de leur affinité avec leurs récepteurs (FGFR1-4) ou en fonction du contexte de signalisation, notamment la présence ou l'absence de partenaires protéiques tel que le facteur de croissance transformant (TGF-β). Le TGF-β est connu comme un acteur majeur dans les processus associés à la fibrose. Pour mieux comprendre les fonctions complexes de la famille des FGFs dans le contexte de la fibrose pulmonaire, mon projet de thèse consiste à évaluer l'efficacité thérapeutique d'une version modifiée d'un récepteur FGFR3 soluble (désigné sFGFR3-Fc). Celui-ci séquestre spécifiquement les ligands pro-fibrotiques du FGFR3: FGF1, FGF2 et FGF9, dans le cytoplasme. L'effet du ligand FGF2, en présence ou en absence du sFGFR3-Fc a été regardé d'abord in vitro dans des fibroblastes pulmonaires humains provenant de donneurs sains et de patients atteints de FPI sur plusieurs expériences : la prolifération cellulaire, la contraction cellulaire, la production de MEC et la modulation de différentes voies de signalisation. Les résultats révèlent que le ligand FGF2 stimule la prolifération des fibroblastes, leur production de MEC et également l'expression génique de plusieurs marqueurs fibrotiques. Le sFGFR3-Fc diminue ces réponses médiées par le FGF2 et atténue partiellement le phénotype pro-fibrotique induit par le TGF-β, notamment la contraction. De plus, des analyses transcriptomiques sur cellules uniques ont révélé une hétérogénéité de la réponse au FGF2 sur les fibroblastes dérivés de patients FPI et ont confirmé l'efficacité du sFGFR3-Fc sur l'expression d'un sous-ensemble de gènes de la voie TGF-β1. Enfin, il a été démontré que le sFGFR3-Fc améliorait la progression de la fibrose pulmonaire grâce à une stratégie à la fois préventive et thérapeutique, évaluée dans le modèle murin standard d'instillation unique de bléomycine (BLM) mais aussi dans un modèle plus sévère d'instillations répétées de BLM. Ces résultats se traduisent par une diminution des dépôts de MEC, une reprise de poids chez les souris ainsi qu'une amélioration des fonctions pulmonaires. Ces travaux mettent en évidence l'interaction, essentielle dans le processus de fibrose, entre les deux voies de signalisation FGF et TGF-β et démontrent l'intérêt d'un ciblage des ligands pro-fibrotiques en tant qu'approche thérapeutique pour le traitement de la FPI.