Role of the arginine synthesis pathway and ASS1 in immune checkpoint inhibitors resistance in melanoma

Au cours des quinze dernières années, le développement d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, ou « immune checkpoint inhibitors » (ICI), a révolutionné le domaine des thérapies anti-cancéreuses. Bien que le mélanome cutané ait été le modèle leader dans le développement de ces nouvelles thérapies, nous atteignons actuellement un plateau. En effet, de nombreux patients atteints d'un mélanome cutané métastatique présentent des résistances aux immunothérapies, à l'origine d'un échappement thérapeutique. Les ICI sont les premières classes thérapeutiques à avoir pour cible les cellules immunitaires, et non les cellules tumorales. Ainsi, une meilleure connaissance des interactions complexes ayant lieu dans le microenvironnement tumoral (MET) est primordiale pour comprendre les mécanismes mis en place par les cellules tumorales afin d'échapper aux traitements. Les immunothérapies, en stimulant l'infiltrat lymphocytaire dans la tumeur, modifie la composition du microenvironnement tumoral et exacerbe la compétition entre les cellules tumorales et immunitaires pour l'accès aux ressources. Parmi les métabolites présents dans le MET, les acides aminés servent de « matière première » pour la synthèse protéique, et sont donc particulièrement importants pour les cellules cancéreuses afin de supporter leur croissance rapide.Mon travail s'appuie sur les observations de notre équipe démontrant une augmentation de la synthèse d'arginine, un acide aminé semi-essentiel, associée à une augmentation d'ASS1, l'enzyme limitante de cette voie, dans des cellules de mélanome résistantes aux ICI. Or, le mélanome est auxotrophe pour l'arginine. Nous avons donc émis l'hypothèse que l'augmentation de la synthèse d'arginine pourrait permettre aux cellules tumorales de maintenir un niveau de traduction élevé, malgré les faibles quantités d'arginine disponible dans le MET, leur conférant ainsi un avantage adaptatif. Dans ce cadre, nous avons utilisé des approches gain et perte de fonctions, ainsi qu'un inhibiteur d'ASS1 afin d'étudier son impact sur les cellules tumorales. Ainsi nous avons pu mettre en évidence une reprogrammation traductionnelle lors de l'inhibition de l'expression ou de l'activité d'ASS1, caractérisée par une inhibition de la traduction dépendante de la coiffe et médiée par un contrôle de l'axe mTORC1/4EBP1. Nos résultats mettent également en évidence que le ciblage d'ASS1 in vivo permet de resensibiliser les tumeurs aux anti-PD-1 aboutissant à une diminution du volume tumoral.L'ensemble de nos résultats permet donc d'établir un lien entre modulations de la voie de synthèse de l'arginine, une reprogrammation traductionnelle, l'immunité anti-tumorale et la re-sensibilisation aux anti-PD-1. Notre travail démontre également l'intérêt thérapeutique potentiel du ciblage de la voie de synthèse de l'arginine, et notamment d'ASS1, afin de proposer une alternative aux patients atteints d'un mélanome cutané métastatique non répondeurs aux immunothérapies.