Deciphering calcium and copper metabolism in melanoma : identification of novel therapeutic targets

Le mélanome est une pathologie hautement agressive et hétérogène qui représente un enjeu majeur de santé publique. Parmi ses sous-types, le mélanome cutané et le mélanome uvéal se distinguent par leur caractéristiques cliniques et biologiques, notamment en termes d'altérations génétiques ou de réponse aux traitements.Dans un premier axe nous nous sommes intéressés au mélanome uvéal, une tumeur intraoculaire rare mais redoutable pour laquelle il n'existe que peu de traitements efficaces en situation métastatique. Grâce à un crible CRISPR-Cas9 à grande échelle, nous avons identifié une nouvelle dépendance inédite au module LKB1-SIK2. Sa perte, indépendante de mutations génétiques mais liée à une altération fonctionnelle de leur activité kinase, favorise la prolifération tumorale dans le mélanome uvéal métastatique. Nous avons montré que cette perte entraîne une dérégulation du métabolisme calcique avec une surexpression de l'échangeur SLC8A1 et une hypersensibilité au stress oxydatif. Sur le plan thérapeutique, nous avons montré que les cellules déficientes pour LKB1 et SIK2 se révèlent plus sensibles à une combinaison thérapeutique constituée d'inhibiteurs de SLC8A1 et de ROS mitochondriaux. Enfin, ce travail a permis d'identifier une signature transcriptionnelle de la perte de LKB1, qui est associée au pronostic des patients et qui est prédictive de l'efficacité de la réponse à la combinaison de traitements proposés. Cela ouvre la voie à des approches de médecine personnalisée, et à des nouvelles combinaisons thérapeutiques dans le mélanome uvéal, en exploitant les vulnérabilités du métabolisme calcique et oxydatif. Ce projet a abouti à la publication d'un article « LKB1-SIK2 loss drives uveal melanoma proliferation and hypersensitivity to SLC8A1 and ROS inhibition » (Proteau et al, EMBO, 2023).Dans un second temps nous avons exploré des mécanismes susceptibles d'influencer la réponse aux thérapies ciblées dans le mélanome cutané. Malgré les avancées thérapeutiques majeures apportées par le développement des thérapies ciblées comme les inhibiteurs de BRAF ou de MEK, ou les immunothérapies, les patients présentent ou développent des résistances, ce qui favorise la rechute. Il est ainsi important d'étudier les mécanismes impliqués dans l'acquisition de ces résistances afin de les surmonter. Ce travail, encore en cours de valorisation, met en lumière de nouveaux mécanismes impliquant la plasticité cellulaire, un processus au cœur de la résistance non-génétique aux thérapies ciblées et ouvre des perspectives pour développer des nouvelles stratégies thérapeutiques.Dans l'ensemble, ces travaux de thèse mettent en lumière deux axes complémentaires de vulnérabilités dans le mélanome et permettent de révéler des dépendances spécifiques aux tumeurs afin de favoriser l'émergence de stratégies de médecine personnalisée pour améliorer l'efficacité à long terme des traitements existants.