Synthèse d'hétérocycles chiraux comme briques élémentaires pour l'élaboration catalytique et énantiosélective de dérivés de γ-amino acides

Mes travaux de thèse ont porté sur la synthèse d'hétérocycles chiraux comme briques élémentaires pour l'élaboration catalytique et énantiosélective de dérivés d’acides gamma-aminés. Il s'agit d'un projet collaboratif international réunissant le groupe de Jean-François Brière en France (Institut CARMeN, CNRS, INSA et Université de Rouen Normandie) et le groupe de Mario Waser en Autriche (Institute of Organic Chemistry, Johannes Kepler University, Linz). Ce projet visait tout d'abord à développer des stratégies pour accéder à des hétérocycles azotés sous forme de d’acides gamma-aminés masqués, en utilisant la chimie des acides de Meldrum. À cette fin, nous avons réussi à mettre au point une stratégie robuste et généralement applicable pour accéder à des dérivés de pyridazinone. Nous avons ainsi synthétisé 22 exemples de dérivés de 4,5-dihydropyridazinone. Le deuxième objectif a consisté à construire et contrôler un stéréocentre tout carboné lors de la fonctionnalisation en position-alpha des 4,5-dihydropyridazinones afin d'obtenir des dérivés de pyridazinone alpha-disubstitués à l'aide d'une approche de catalyse par transfert de phase (CTP). À cette fin, nous avons développé avec succès une méthodologie pour des réactions énantiosélective d’addition de Michael des dérivés de 4,5-dihydropyridazinone sur plusieurs accepteurs de Michael, en utilisant les sels d’ammonium quaternaire chiraux comme catalyseurs. Nous avons ainsi synthétisé 21 exemples de dérivés de pyridazinone alpha-disubstitués, considérés comme dérivés d’acides gamma-aminés cycliques avec des rendements allant jusqu'à 95 % et des rapports énantiomériques allant jusqu'à 8:92. Finalement, nous avons développé une séquence basée sur une étape d'ouverture de cycle suivie d'une réduction promue par du nickel de l'hydrazone intermédiaire afin d'obtenir l’acide gamma-aminé correspondant avec un rendement quantitatif sous forme d'un seul diastéréoisomère.