Treatment of Methionine-Independent Cancers : uncovering the mechanisms of methionine-independence of cancer cells and development of a novel antitumor combination therapy

Nous avons émis l’hypothèse que la présence de cellules cancéreuses dites méthionine-indépendantes, peu étudiées jusqu’ici, pourrait expliquer l’efficacité clinique modeste des traitements basés sur la privation en méthionine. Nous avons mis en évidence une hétérogénéité intra- et inter-tumorale concernant la dépendance à cet acide aminé. Surtout, nous montrons que les cellules méthionine-indépendantes conservent des besoins élevés en méthionine, mais y subviennent via une synthèse endogène accrue par la méthionine synthase, activée par la vitamine B12. Cette dépendance métabolique en B12, dans un contexte de restriction en méthionine exogène, constitue une vulnérabilité exploitable sur le plan thérapeutique. Nous avons ainsi développé un traitement combinant une privation en méthionine et en B12. Cette bithérapie, hautement synergique même sous privations partielles, induit une apoptose marquée dans plusieurs lignées cancéreuses méthionine-indépendantes, tout en préservant les fibroblastes sains. Transposée in vivo en combinant un régime appauvri en méthionine à un antagoniste de la B12 dans un modèle murin xénogreffé par un adénocarcinome pancréatique, cette approche a démontré une efficacité antitumorale significative, sans toxicité hématologique. Ces résultats ouvrent la voie à une application clinique de cette nouvelle stratégie anticancéreuse.