Détection des lipides nutritionnels dans le circuit de la récompense : un nouveau mécanisme direct reliant les apports alimentaires au développement de comportements de type addictif et de l'obésité ?

Le système de récompense mésolimbique joue un rôle central dans la régulation des stratégies alimentaires, de l'obésité et des comportements addictifs. La consommation chronique d'un régime riche en graisses (HFD) ou la présence de comportements alimentaires dysrégulés peuvent conduire à l'obésité, souvent accompagnée de dyslipidémie et d'une élévation des taux postprandiaux de triglycérides (TG). Nos travaux antérieurs ont démontré que les lipides nutritionnels, en particulier les TG circulants, peuvent agir directement sur les régions cérébrales liées à la récompense afin d'influencer la motivation alimentaire et les comportements associés à la récompense. Cependant, les mécanismes par lesquels ils agissent dans différents états métaboliques restent encore mal compris. L'objectif de cette thèse est d'étudier l'interaction entre le signalement lipidique alimentaire et le système central de récompense, et d'en révéler la signification fonctionnelle dans les adaptations comportementales associées à l'obésité. Premièrement, nous avons découvert qu'une alimentation riche en graisses à long terme (HFD) diminuait significativement la valeur de récompense des aliments gras. Comparés aux souris nourries avec une alimentation standard, les aliments gras n'agissaient pas comme renforçateurs chez les souris nourries avec un HFD, ce qui indique que l'exposition à un HFD réduit la sensibilité à la récompense et diminue la valeur hédonique. Deuxièmement, nous avons examiné les effets comportementaux d'une administration centrale de TG. Nos résultats montrent que l'administration de TG induit une aversion conditionnée pour le lieu (CPA) dans les conditions HFD, reflétant un effet de renforcement négatif. En revanche, l'administration de TG n'a ni renforcé la récompense ni déclenché d'aversion chez les souris nourries avec une alimentation standard. Ces résultats suggèrent que la modulation des circuits de récompense par les TG dépend fortement de l'état nutritionnel. En situation de surplus énergétique chronique, les TG sont convertis en signaux métaboliques négatifs qui suppriment davantage la motivation liée à la récompense. En outre, les enregistrements par photométrie en fibre ont révélé que l'administration de TG n'altérait pas la dynamique transitoire de libération de dopamine (DA) dans le noyau accumbens (NAc), mais supprimait sélectivement l'activité des neurones épineux moyens exprimant les récepteurs D2 (D2R-MSNs) en réponse à la phase de signal alimentaire (CS), sans les affecter lors de la phase de consommation (US). Cela suggère que les TG agissent principalement au niveau intégratif postsynaptique plutôt que sur la libération présynaptique de DA. Conformément aux études antérieures reliant une fonction réduite des D2R à la susceptibilité à l'obésité, nos résultats apportent de nouvelles preuves que les D2R-MSNs possèdent une capacité unique de détection lipidique et constituent la principale cible des TG. En conclusion, cette étude révèle un nouveau mode d'action des TG circulants dans le circuit de la récompense. Agissant comme des signaux métaboliques négatifs dépendants de l'état nutritionnel, les TG diminuent sélectivement l'activité des D2R-MSNs dans le NAc. Cela réduit la valeur de la récompense alimentaire et modifie les comportements liés à la récompense. Ce mécanisme apporte un nouvel éclairage sur les dysfonctionnements de la récompense liés à l'obésité et identifie le D2R-MSNs comme une cible potentielle pour des interventions dans les troubles alimentaires et les maladies métaboliques.