Plasma and CSF biomarkers in sporadic and Down syndrome-associated Alzheimer's disease: from diagnostic validation to clinical implementation

Els biomarcadors en sang estan transformant el panorama diagnòstic de la malaltia d’Alzheimer (EA), en proporcionar una alternativa mínimament invasiva i escalable a l’anàlisi del líquid cefaloraquidi (LCR) i a la tomografia per emissió de positrons. Entre aquests biomarcadors, la tau fosforilada en treonina 217 en plasma (pTau217) ha demostrat de manera consistent una elevada precisió diagnòstica. No obstant això, la seva translació a la pràctica clínica rutinària requereix la validació tant del seu rendiment diagnòstic com de la seva robustesa analítica en condicions reals. Aquesta tesi doctoral avalua la utilitat clínica de la pTau217 plasmàtica en diferents contextos metodològics i translacionals complementaris, amb un èmfasi especial en la seva mesura mitjançant plataformes d’immunoassaig totalment automatitzades. En primer lloc, es va avaluar el rendiment diagnòstic de la pTau217, la pTau181 i la ràtio de beta-amiloide en plasma mesurats en la plataforma automatitzada LUMIPULSE en una cohort consecutiva d’una unitat de memòria. La pTau217 plasmàtica va mostrar la major precisió per identificar la patologia amiloide definida per LCR, superant altres biomarcadors plasmàtics i assolint una elevada precisió global mitjançant l’ús de dos punts de tall, especialment en les fases simptomàtiques de la malaltia. En segon lloc, es va avaluar de manera prospectiva l’estabilitat analítica i preanalítica de la pTau217 plasmàtica en un entorn d’unitat de memòria de tercer nivell. La pTau217 plasmàtica va mostrar una baixa variabilitat analítica entre lots de reactius i una sensibilitat mínima a les condicions d’emmagatzematge a curt termini. De manera rellevant, els punts de tall diagnòstics prèviament establerts van mantenir una alta precisió quan es van aplicar de manera prospectiva, fet que dona suport a la fiabilitat d’aquest biomarcador per a la seva implementació en la pràctica clínica habitual. Finalment, es va examinar el rendiment diagnòstic de la pTau217 en plasma en persones amb síndrome de Down, una població amb un risc elevat genèticament determinat de malaltia d’Alzheimer i amb desafiaments diagnòstics específics. En una àmplia cohort que incloïa persones amb síndrome de Down i controls euploides, la pTau217 plasmàtica va discriminar amb precisió entre individus amiloide-positius i amiloide-negatius, i va diferenciar amb alta exactitud les fases asimptomàtica, prodròmica i de demència, mostrant un rendiment comparable o superior al d’altres biomarcadors plasmàtics al llarg del continu de la malaltia d’Alzheimer. En conjunt, aquesta tesi aporta una evidència sòlida que dona suport a la pTau217 plasmàtica com un biomarcador fiable, precís i clínicament factible per a la detecció de la patologia de la malaltia d’Alzheimer en poblacions diverses i en contextos reals, obrint el camí cap a la seva integració en els algoritmes diagnòstics de la pràctica clínica rutinària i en assaigs clínics preventius.