Characterizing the epigenetic evolution of mantle cell lymphoma, from healthy precursors to malignancy

El limfoma de cèl·lules del mantell convencional (cMCL) és una neoplàsia agressiva de cèl·lules B. Tot i que el tumor manifest està ben caracteritzat, les alteracions moleculars primerenques durant la patogènesi del cMCL continuen poc definides. Aquesta tesi té per objectiu caracteritzar les alteracions epigenètiques del cMCL, des de la seva suposada cèl·lula d’origen fins al tumor plenament desenvolupat. Primer, hem integrat la metilació de l’ADN (DNAm) en el seu conjunt amb altres grups de dades epigenètiques, i hem identificat regions que semblen haver estat específicament actives durant les primeres etapes tumorals. A continuació, hem dissenyat un panell dirigit de DNAm per estudiar els CpGs relacionats amb el cMCL a la resolució de cèl·lula única. Això ens ha permès mostrar que un petit subconjunt d’esdeveniments de DNAm similars als del cMCL es produeix en una subpoblació poc freqüent de cèl·lules B naïf CD5high d’individus sans. A nivell transcripcional, les cèl·lules CD5high sobreexpressen subtilment gens relacionats amb el cMCL, cosa que suggereix encara més una connexió amb el cMCL. Finalment, les anàlisis de cèl·lula única de mostres de mèdul·la òssia derivades de pacients amb cMCL ens han permès delimitar alteracions als subgrups de cèl·lules sanes o tumorals i reconstruir l’evolució subclonal del tumor. En conjunt, mitjançant aquests enfocaments diferents i complementaris, aquesta tesi contribueix a una millor comprensió de la patogènesi del cMCL.