Expression de l’enzyme épigénétique Prdm2 dans le cortex prélimbique chez le rat : Impact sur les réponses comportementales et moléculaires à la cocaïne

L’usage de la cocaïne progresse à l’échelle mondiale, en particulier en Europe, avec une prévalence croissante parmi les 15–64 ans. Environ 20% des consommateurs développent une dépendance, trouble chronique défini par une perte de contrôle de la recherche et de la consommation de drogue. À ce jour, aucun traitement pharmacologique n’est approuvé et les interventions comportementales demeurent limitées. Les mécanismes épigénétiques sont de plus en plus identifiés comme déterminants dans la neuroplasticité associée à l’addiction. La cocaïne induit des modifications d’histones et de méthylation de l’ADN dans le système mésocorticolimbique; cependant, la majorité des travaux reposent sur des modèles non compulsifs, rendant difficile la distinction entre effets d’exposition et altérations spécifiques à l’addiction.Sur la base d’études relatives à l’alcool, où l'histone méthyltransférase Prdm2 s’est imposée comme un régulateur clé, cette thèse examine le rôle de Prdm2 en tant que marqueur et modulateur épigénétique de l’usage compulsif de cocaïne. Prdm2 méthyle la lysine 9 de l’histone H3, modulant l’accessibilité de la chromatine et la transcription. Dans la dépendance à l’alcool, l’expression de Prdm2 est réduite dans le cortex préfrontal dorsomédial (dmPFC) et son inhibition locale favorise la consommation compulsive ainsi que la rechute induite par le stress.En utilisant le modèle « 3crit » d’addiction à la cocaïne, basé sur les critères du DSM et identifiant environ 20% des animaux comme « addictifs » après auto-administration (AA) prolongée, nous avons quantifié par qPCR les niveaux d’ARNm de Prdm2 dans le dmPFC. Conformément aux observations dans l’alcoolodépendance, l’expression de Prdm2 était réduite chez les rats addictifs, alors qu’elle demeurait comparable entre les rats non addictifs et naïfs. Une corrélation négative a été observée entre l’expression de Prdm2 et le score individuel d’addiction : plus le niveau était faible, plus le comportement d’AA était inadapté.Afin de tester la causalité, une inhibition de Prdm2 a été réalisée avant exposition à une forte dose de cocaïne. Cette manipulation n’a pas directement induit de phénotype addictif mais a modifié l’AA: les rats stabilisaient leur consommation à des niveaux plus faibles, traduisant une sensibilité accrue aux effets de la cocaïne sans usage compulsif immédiat. En revanche, une inhibition post-exposition a conduit à une escalade progressive de la consommation, absente chez les témoins, indiquant une vulnérabilité renforcée à la recherche de drogue.L’impact de cette manipulation sur des récompenses non pharmacologiques a été évalué via l’AA de saccharose. Les rats traités présentaient une consommation accrue, sans différence sur les indices de motivation ou de palatabilité. Toutefois, leur adaptation plus rapide aux variations de disponibilité suggère une implication générale de Prdm2 dans la régulation des comportements de récompense.Une analyse transcriptomique (RNA-seq) du dmPFC a montré que Prdm2 contribue au maintien de l’intégrité synaptique par la répression de gènes impliqués dans le trafic vésiculaire, le remodelage de la matrice extracellulaire et la régulation astrocytaire. Son inhibition induisait une activation de ces voies, susceptible d’abaisser le seuil de plasticité induite par la cocaïne et de favoriser des comportements de recherche inadaptés.En conclusion, la réduction de Prdm2 dans le dmPFC constitue une signature moléculaire spécifique de la dépendance à la cocaïne et corrèle avec la sévérité du phénotype. Les effets comportementaux et transcriptomiques de son inhibition soutiennent un rôle physiologique de Prdm2 dans l’adaptabilité et le contrôle des comportements liés à la recherche de drogue.Une perspective essentielle est d’élucider les contributions respectives d’une expression innée réduite et de la régulation négative induite par la cocaïne dans la transition vers une perte de contrôle accrue du comportement addictif.