Assessement of the impact of breast cancer on women fertility

Les causes d'infertilité sont multiples et complexes. Lors d'un échec de fécondation, les facteurs masculins sont le plus souvent mis en cause, alors que les origines ovocytaires restent peu explorées. Pourtant, la qualité de l'ovocyte est déterminante pour la fécondation et le développement embryonnaire précoce. Cette qualité dépend notamment de la communication entre l'ovocyte et les cellules folliculaires qui l'entourent, les cellules du cumulus (CCs). Néanmoins, les processus biologiques impliqués dans la compétence ovocytaire à la fécondation sont encore peu connus. Dans ce contexte, le premier objectif de cette thèse a été d'identifier les processus cellulaires des CCs associés à la compétence ovocytaire à la fécondation lors d'une procédure de fécondation in vitro (FIV). Pour cela, les profils transcriptomiques des CCs entourant des ovocytes ayant conduit à l'obtention d'un embryon clivé à J2 après FIV (groupe CC+) ont été comparés à ceux de CCs entourant des ovocytes n'ayant pas été fécondés (groupe CC−). Une augmentation des niveaux de transcrits codant pour les enzymes limitantes de la voie de biosynthèse du cholestérol et ses régulateurs a été mise en évidence dans le groupe CC+, témoignant d'une régulation à la hausse de l'homéostasie du cholestérol. Notre étude suggère ainsi que l'homéostasie du cholestérol pourrait jouer un rôle crucial dans l'acquisition de la compétence ovocytaire à la fécondation.La fertilité féminine peut être altérée à la suite des traitements anticancéreux gonadotoxiques. Une préservation de la fertilité est donc recommandée en amont de ces traitements. Une des techniques pour préserver la fertilité des femmes est la cryoconservation ovocytaire après stimulation hormonale. Dans ce contexte, des études ont montré que le nombre d'ovocytes récoltés semble inférieur chez les patientes atteintes d'un cancer par rapport aux femmes saines, suggérant un impact délétère du cancer sur la fertilité. Néanmoins, ces données sont débattues et les mécanismes sous-jacents à ce potentiel impact restent méconnus. Le deuxième objectif de cette thèse a été d'évaluer l'impact du cancer du sein sur la réponse à la stimulation ovarienne et sur les processus cellulaires régulant la folliculogénèse et l'ovogenèse. Nous nous sommes concentrés sur la voie de biosynthèse du cholestérol, essentielle pour la qualité ovocytaire. Cette étude a d'abord confirmé une réponse altérée à la stimulation hormonale chez les patientes atteintes de cancer du sein, avec une diminution du nombre d'ovocytes matures recueillis par rapport aux donneuses d'ovocytes. Ensuite, la comparaison de l'expression des gènes codant pour les enzymes de la voie de biosynthèse du cholestérol dans les CCs entre patientes atteintes de cancer du sein et donneuses d'ovocytes par RT-qPCR a révélé une dérégulation significative de cette voie par le cancer du sein. Par ailleurs, le dosage du cholestérol et de ses intermédiaires dans le liquide folliculaire par GC-FID et GC-MS/SIM, a montré une modulation des concentrations de certains de ces composés, suggérant un impact du cancer du sein sur le microenvironnement ovocytaire. Ce projet de thèse a permis d'identifier des processus clés impliqués dans la compétence ovocytaire, en particulier l'homéostasie du cholestérol. Nos résultats confirment le rôle des CCs comme reflet de la qualité ovocytaire et soutiennent leur utilisation potentielle comme biomarqueurs non invasifs prédictifs pour sélectionner les ovocytes les plus aptes à la fécondation et au soutien du développement embryonnaire précoce. Ces données suggèrent que l'optimisation des milieux de culture, notamment par une supplémentation en intermédiaires du cholestérol, pourrait améliorer la qualité ovocytaire et embryonnaire. Enfin, l'impact délétère du cancer du sein sur la fonction ovarienne souligne la nécessité d'un suivi de fertilité après rémission et renforce la pertinence du cumul ovocytaire afin de maximiser les chances de grossesse future.