Influence de la L-phénylalanine oxydase IL4I1 sur le microbiote associé au mélanome

Le ciblage du point de contrôle immunitaire PD-1 a révolutionné le traitement du mélanome métastatique. Cependant, 60% des patients résistent à cette immunothérapie soulignant l'urgence de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Le microbiote joue un rôle clé dans le développement et la fonction du système immunitaire. Par conséquent, les altérations de sa composition peuvent contribuer au développement de maladies. Dans le cancer, des perturbations du microbiote altèrent l'immunité anti-tumorale et la réponse aux immunothérapies. Les enzymes du catabolisme des acides aminés sont surexprimées dans la plupart des cancers où elles ont été associées à un mauvais pronostic, principalement attribué à leurs propriétés immunosuppressives. Mon équipe a démontré que l'enzyme IL-4-induced gene 1 (IL4I1) contribue à l'échappement tumoral chez des souris transgéniques pour l'oncogène RET développant spontanément un mélanome uvéal métastatique. En effet, l'inactivation génétique de l'enzyme retarde la croissance tumorale tout en induisant un remodelage du microenvironnement tumoral. Étant donné l'activité bactéricide, bien conservée phylogénétiquement, de l'IL4I1, nous avons émis l'hypothèse que l'enzyme pourrait également contribuer à l'agressivité tumorale en altérant le microbiote. Pendant ma thèse nous avons démontré, en utilisant différentes conditions d'hébergement, que l'IL4I1 favorise le développement tumoral via un impact sur le microbiote dans le modèle RET. Les expériences de cross-fostering révèlent la présence de bactéries pro-tumorales chez les souris RET et de bactéries anti-tumorales chez les souris RET-IL4I1KO. Le séquençage du gène codant pour l'ARNr 16S de fèces, des yeux et de peau (sites tumoraux) de souris RET et RET-IL4I1KO a mis en évidence la dysbiose médiée par l'IL4I1 chez les souris RET. L'analyse taxonomique a permis d'identifier Jeotgalicoccus psychrophilus et Staphylococcus lentus plus abondantes chez les souris RET et potentiellement pro-tumorales. D'autre part, l'abondance accrue de Parabacteroides distasonis (PD) et Mediterraneibacter gnavus (MG) chez les souris RET-IL4I1KO suggère un rôle potentiellement anti-tumoral de ces bactéries. De façon intéressante, la modulation du microbiote cutané avec PD ou MG induit un meilleur contrôle tumoral comparé à l'administration orale de ces bactéries dans le modèle de mélanome transplanté RET. Cette protection était associée à un remodelage du microenvironnement tumoral avec des lymphocytes T plus cytotoxiques et moins épuisés. De manière remarquable, l'application topique de PD ou MG chez de souris RET présentant un mélanome métastatique freine non seulement la croissance des métastases cutanées mais également des métastases pulmonaires et vésicales. De plus, ce traitement améliore l'efficacité thérapeutique de l'anticorps anti-PD1. Ainsi, ces travaux démontrent que l'IL4I1 favorise le développement du mélanome via un impact sur le microbiote. De plus, la modulation du microbiote cutané permet de restaurer la réponse anti-tumorale. Ces résultats ouvrent la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant le microbiote cutané pour améliorer les immunothérapies anti-cancéreuses.