Les radiopharmaceutiques comme nouveaux outils pour la médecine personnalisée de précision

Dans le domaine du traitement du cancer, la radiothérapie interne vectorisée (RIV) représente une approche innovante et prometteuse. Elle repose sur l’utilisation de radioéléments adressés pour délivrer spécifiquement un rayonnement aux cellules tumorales, tout en épargnant les tissus sains. Le principe consiste à associer un isotope radioactif à une molécule biologique (peptides, anticorps ou autres ligands) possédant une forte affinité pour des récepteurs ou antigènes tumoraux. Les médicaments ainsi obtenus, appelés radiopharmaceutiques, peuvent être utilisés à des fins diagnostiques ou thérapeutiques, dans une approche dite « radiothéranostique ». Les radioisotopes peuvent être émetteurs β+ comme le 68Ga pour l’imagerie, ou émetteurs β- comme le 177Lu ou encore émetteurs α comme l’225Ac pour la thérapie.La RIV connaît un essor rapide. En effet, des radiopharmaceutiques sont déjà approuvés pour traiter certaines tumeurs, comme le [177Lu]Lu-DOTATATE ciblant les récepteurs de la somatostatine dans les tumeurs neuroendocrines métastatiques, ou le [177Lu]Lu-PSMA-617 utilisé pour cibler l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) dans le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration. Néanmoins, la personnalisation de la RIV suppose l’identification de nouveaux marqueurs tumoraux et le développement de radiopharmaceutiques adaptés. Dans ce contexte, ce travail s’est concentré sur des approches basées sur des neuropeptides ciblant les récepteurs de la neurotensine (NTS1), du peptide libérateur de gastrine (GRPR) et du neuropeptide Y (NPY, notamment Y5).La première partie de la thèse a porté sur l’optimisation de radiopharmaceutiques dérivés de la neurotensine pour mieux sélectionner les patients éligibles à la RIV. L’impact du choix du radioélément et/ou du chélateur sur les propriétés de liaison d’une série de nouveaux peptides ciblant NTS1 a été évalué. Le radiomarquage a été optimisé avec le 68Ga, le 18F et le 64Cu. Des études in vitro ont permis de caractériser leur affinité pour NTS1, leur internalisation et leur excrétion hors des cellules, puis les candidats les plus prometteurs ont été validés in vivo chez les souris. Par ailleurs, un mécanisme inédit d’internalisation des radiopharmaceutiques NTS1 a été mis en évidence (brevet en cours). Dans une perspective thérapeutique, un émetteur d’électrons Auger pur, le 103Pd, a été conjugué à un analogue de la neurotensine via un chélateur innovant, et évalué in vitro et in vivo. Enfin, l’expression de NTS1 a été étudiée dans le cancer rénal primitif et comparée à celle du PSMA et d’autres récepteurs de neuropeptides (dont Y5), afin d’élargir les perspectives théranostiques.La deuxième partie a exploré le potentiel du GRPR. L’antagoniste RM2 a déjà montré un intérêt en imagerie et en thérapie, mais aucun radiopharmaceutique ciblant le GRPR marqué au 18F n’est disponible. Nous avons donc introduit le 18F dans la structure du RM2 via la stratégie [18F]AlF-RESCA, puis comparé les propriétés de liaison de ce nouvel analogue avec différents radionucléides (68Ga et 177Lu). Ces travaux ont permis d’évaluer l’influence du remplacement du radioélément sur les caractéristiques de liaison du peptide.Le dernier chapitre a été consacré aux analogues du NPY ciblant le récepteur Y5. Différentes générations ont été développées et testées et leurs propriétés de liaison ont également été étudiées in vitro ainsi qu’in vivo. L’implication de Y5 dans le cancer, notamment pour l’imagerie tumorale et la RIV, a été la plus difficile à évaluer en raison de l’absence de littérature.En conclusion, ce travail de recherche vise à faire progresser la RIV pour un traitement personnalisé du cancer.