Pathological consequences of p53-DREAM pathway deregulations : bone marrow failure, microcephaly and cancer

TP53 est un des gènes les plus étudiés du fait de son rôle primordial en tant que suppresseur de tumeurs. De manière surprenante mon laboratoire a mis en évidence qu'une suractivation de p53 pouvait aussi être délétère en créant et analysant deux modèles murins : p53Δ31, exprimant une protéine tronquée de son domaine c-terminal, et Mdm4T454M, inactivant partiellement un des principaux régulateurs négatifs de p53. Dans ces deux modèles, des traits caractéristiques de syndromes héréditaires d'insuffisance médullaire (SHIM) ont été observés comme par exemple un raccourcissement des télomères, corrélé à la répression de gènes impliqués dans la maintenance des télomères. La plupart des gènes étant réprimés par p53 via le complexe répresseur DREAM (DP, Rb-like, E2F4 and MuvB), j'ai mis en place au cours de ma thèse une approche systématique pour identifier des gènes cibles de la voie p53-DREAM impliqués dans l'hématopoïèse et le développement du cerveau qui sont des processus altérés dans les SHIMs. Des sites de fixation du complexe DREAM ont été trouvés pour 151 gènes, dont 106 sont mutés dans une maladie génétique du sang ou du cerveau. De plus, 21 sites putatifs de fixation de DREAM ont été testés et vérifiés expérimentalement comme ayant un impact sur l'expression génique, notamment pour des gènes mutés dans la dyskératose congénitale (Rtel1), l'anémie de Fanconi (Fanca), l'anémie de Diamond-Blackfan (Tsr2), la microcéphalie primaire (Casc5, Ncaph, Wdr62) ou l'hypoplasie pontocérébelleuse (Toe1). Ces résultats mettent en avant le rôle de la voie p53-DREAM dans la régulation de l'hématopoïèse et du développement cérébral, contribuent à expliquer les similitudes cliniques entre les SHIMs, et nous informent sur certains processus cancéreux, notamment dans des glioblastomes. Par ailleurs, durant ma thèse j'ai également contribué à l'étude de deux modèles murins mutés pour p53, l'un permettant d'étudier les effets de la perte d'isoformes AS de p53 (issues d'un épissage alternatif de l'ARNm de p53), et l'autre modélisant la mutation « hotspot » p53Y220C, une mutation retrouvée dans 100 000 cas de cancers humains chaque année. Ces deux modèles murins ont révélé un dimorphisme sexuel des effets de p53, un paramètre encore insuffisamment exploré.