Régulation non-génétique de la chimio-persistance dans le cancer du sein triple-négatif

La résistance aux thérapies anti-cancéreuses demeure un enjeu majeur, en particulier dans le cancer du sein triple négatif (TNBC), dont le traitement repose principalement sur la chimiothérapie. L'acquisition de la résistance est un processus en plusieurs étapes qui commence par la survie d'une sous-population rare de cellules cancéreuses. Ces cellules, appelées cellules persistantes, constituent un réservoir à partir duquel les cellules résistantes finiront par émerger. L'état de persistance est transitoire et réversible, ouvrant des perspectives d'intervention thérapeutique. Cependant, comprendre les mécanismes récurrents qui conduisent à l'émergence des cellules persistantes au cours du traitement reste un défi, notamment en raison de leur accessibilité limitée chez les patientes. L'objectif de cette thèse était d'améliorer notre compréhension de la persistance et de proposer de nouvelles cibles pharmacologiques afin d'améliorer la réponse aux chimiothérapies dans les cancers TNBC. Dans cette perspective, nous avons étudié les caractéristiques épigénétiques, telles que le remodelage des paysages chromatiniens, et transcriptomiques des cellules persistantes en utilisant de nombreux modèles de TNBC in vitro et in vivo. Ces modèles reproduisent l'émergence de cellules persistantes lors d'un traitement avec un panel de chimiothérapies. Ils permettent de décortiquer l'évolution phénotypique des cellules tout au long du traitement et d'identifier au niveau transcriptomique et épigénomique les régulateurs moléculaires conduisant la transition d'un état chimio-naïf à un état chimio-persistant. Nous avons ainsi précédemment montré un rôle clé de la marque d'histone répressive H3K27me3 agissant comme une barrière qui, une fois levée au niveau de gènes spécifiques après traitement, permet aux cellules cancéreuses de tolérer le stress thérapeutique. À travers ce travail, nous avons affiné la définition des cellules persistantes dans le TNBC en identifiant les points communs entre les programmes de persistance de plusieurs patientes en réponse à des traitements de chimiothérapie aux modes d'actions variés. L'état de persistance est partagé et caractérisé par l'activation de voies de signalisation telles que la réponse au stress et l'inflammation, représentant des cibles potentielles pour prévenir la persistance avant même la résistance. Nous avons également obtenu des clés de compréhension sur les mécanismes d'action des acteurs moléculaires conduisant à l'expression du programme de persistance. Grâce à des prédictions utilisant des réseaux de régulation des gènes, nous avons observé que certains facteurs de transcription, tels que les protéines de la famille AP-1, sont des régulateurs “maîtres” pouvant conduire à l'activation des gènes impliqués dans cet état de persistance aux chimiothérapies. Parmi les facteurs AP-1, nous avons montré que FOSL1 se lie aux enhancers et reprogramme le transcriptome des cellules cancéreuses pour leur permettre de persister sous chimiothérapie. En parallèle, en testant comment les enzymes épigénétiques contrôlent le programme de persistance, nous avons démontré que la méthyltransférase EZH2, responsable de la triméthylation de H3K27, est un régulateur maître du programme de persistance qui pourrait lui-même être régulé par d'autres partenaires. En résumé, les régulateurs maîtres que nous avons identifiés orchestrent au niveau génomique, épigénomique et transcriptomique l'activation de gènes spécifiques et sont nécessaires et/ou suffisants pour conduire à l'état de persistance. A travers ces découvertes, nous proposons des stratégies prometteuses afin de surmonter la persistance et améliorer la réponse aux traitements dans le TNBC : l'inhibition de régulateurs clés tels que le facteur de transcription FOSL1 et les déméthylases KDM6A/B responsables de la déméthylation de H3K27 ; ainsi que le ciblage des voies spécifiques du programme de persistance.