Développement d’agents chélatants bifonctionnels pour la préparation de composés radiopharmaceutiques pour l’alphathérapie ciblée

Cette thèse vise à développer et évaluer des composés macrocycliques permettant la coordination d’un radionucléide émetteur de particule alpha, l’actinium-225, pour des applications en radiothérapie interne vectorisée (RIV). Le but de ce projet est de proposer des solutions chimiques répondant aux limitations actuelles, particulièrement le manque de composés permettant à la fois une chélation optimale de l’actinium-225 et la conjugaison à des vecteurs biologiques. Ce travail s’organise selon trois axes principaux.En premier lieu est présentée la synthèse de nouveaux macrocycles dits « modèles », présentant des structures coordinantes adaptées aux propriétés chimiques du cation actinium (III). Ces composés ont été étudiés dans des essais de complexation avec le cation lanthane (III), chimiquement proche de l’actinium, pour une étude structurale préliminaire. Les candidats les plus prometteurs ont ensuite été évalués avec l’actinium-225, afin de déterminer leur efficacité de radiomarquage et la stabilité des radiocomplexes ainsi obtenus sur une période prolongée. A la suite de ces études, un composé a émergé grâce à des résultats prometteurs : le PYTA. Ce dernier a ainsi été dérivé par C-fonctionnalisation sur la pyridine (PYTA-PE) et sur un des bras acétate coordinant (PYTA-GA). Ces dérivés ont ensuite été conjugués à plusieurs ligands biologiques : un inhibiteur de la PSMA et deux anticorps monoclonaux, le panitumumab et le daratumumab. Des conjugués analogues fonctionnalisés avec les chélateurs de références (DOTA, Macropa et Crown) ont été également produits pour une comparaison « face-à-face » de leurs performances radiochimiques. Ces conjugués ont ensuite été évalués in vitro, pour déterminer leurs propriétés radiochimiques, puis lors d’une étude de biodistribution in vivo des conjugués panitumumab sur des souris porteuses de tumeurs de type BxPC3 (EGFR+). Ces études ont mis en exergue les excellentes propriétés radiochimiques des dérivés PYTA, les positionnant comme d’excellent chélateurs pour le développement de nouveaux radiopharmaceutiques marqués à l’actinium-225.La seconde partie porte sur l’évaluation de la versatilité du PYTA avec des radionucléides usuels et émergeants pour des applications théranostiques. Les conjugués PYTA ont été évalués dans des études radiochimiques in vitro avec, entre autres, l’indium-111, le lutécium-177 et le terbium-161. La rapidité, l’efficacité des radiomarquages et l’excellente stabilité des radiocomplexes résultant des dérivés PYTA ont ainsi été démontrées. Le conjugué PYTA-PE-panitumumab marqué avec ces radionucléides a été ensuite évalué in vivo sur des souris porteuses de tumeurs de type BxPC3, avec des études d’imagerie TEMP et de biodistribution, confirmant la spécificité et l’excellent stabilité des radioimmunoconjugués. Une approche complémentaire consistant à synthétiser une plateforme comportant deux agents chélatants, appelés hétérobischélates, est également abordée dans cette partie afin de permettre l’imagerie TEP et la RIV avec des immunoconjugués. Cette plateforme incorporant l’agent chélatant DFO, pour la chélation du zirconium-89, et le PYTA-PE a été synthétisée, conjuguée au panitumumab, puis évaluée radiochimiquement, montrant des résultats encourageants.Enfin, la troisième et dernière partie propose une approche de rupture pour répondre à un problème auquel nous avons été confrontés lors de ce projet : la faible disponibilité des radionucléides alpha pour les études précliniques. Dans un premier temps, nous avons développé une méthode pour l’extraction du radium-223 dans des reliquats de Xofigo® pour l’évaluation des propriétés radiochimiques du PYTA avec ce radionucléide. Enfin, nous rapportons la première évaluation d’une méthode permettant de revaloriser les déchets biologiques radioactifs des centres de médecine nucléaire pour la recherche préclinique, particulièrement intéressante pour les radionucléides souffrant de pénuries, notamment l’actinium-225.