Elucidating intestinal antiviral responses against SARS-CoV-2 using Drosophila melanogaster as a model organism

L’émergence du SARS-CoV-2 en décembre 2019 a déclenché une pandémie mondiale causant plus de 7 millions de décès et des perturbations socio-économiques majeures. Bien que le SARS-CoV-2 affecte principalement les voies respiratoires, il entraîne également des symptômes gastro-intestinaux, comme la diarrhée, les nausées et les douleurs abdominales, affectant jusqu'à 60 % des patients atteints de COVID-19. Les causes du dommage pourraient être multifactorielles, mais demeurent peu connues. L’utilisation de modèles animaux est donc essentielle pour décortiquer la complexité des phénomènes sous-jacents. Pour étudier la pathologie intestinale induite par le SARS-CoV-2, nous avons choisi Drosophila melanogaster comme modèle, en raison des similarités anatomiques et structurelles entre son intestin avec celui de l’humain. De plus, l’intestin de la drosophile présente une forte expression génique de Ance, un orthologue de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), le récepteur clé pour l’entrée virale. Nos résultats montrent que l’intestin de la drosophile est permissif à l’infection orale par le SARS-CoV-2, comme en témoignent les analyses par RT-qPCR, PFU et immunofluorescence. Leur susceptibilité à l’infection est démontrée par la diminution du taux de survie. Par ailleurs, l'infection virale induit une perturbation de la structure intestinale caractérisée par une réduction de la taille de l’intestin, une contraction des muscules viscéraux et d’autres troubles physiologiques. A l’aide d’outils et de marqueurs génétiques, nous avons pu montrer que le virus est capable de modifier la composition cellulaire de l’épithélium intestinal. L’infection par le SARS-CoV-2 induit une mort des entérocytes (cellules digestives et absorptives), une diminution du nombre des cellules enteroendocrines (cellules sécrétrices d’hormones), et une augmentation des cellules souches intestinales (ISC) et de leur progénitrice, tout en bloquant leur différenciation totale. De manière intéressante, la prolifération des ISC est maintenue jusqu’à la mort des drosophiles. L’analyse du transcriptome intestinal révèle une réponse biphasée face à l’infection, avec une phase d'activation initiale marquée par la désorganisation des voies métaboliques, en particulier du métabolisme lipidique, suivie d'une phase répressive touchant la différenciation cellulaire et la reproduction. Nos données révèlent une altération compartimentée de l’homéostasie lipidique, marquée par une accumulation de gouttelettes lipidiques dans la partie postérieure et une déplétion dans les segments antérieurs de l’intestin, suggérant une stratégie virale exploitant les réserves lipidiques de l’hôte de manière région-dépendante pour favoriser sa réplication. Enfin, nous avons évalué l’efficacité de la plitidepsine, un antiviral actuellement en phase II/III des essais cliniques, dans la modulation de l’infection intestinale par le SARS-CoV-2 chez la drosophile. L’administration orale de la plitidepsine aux drosophiles infectées a démontré un potentiel significatif en atténuant les effets pathologiques, préservant ainsi l'intégrité de l'épithélium intestinal et stabilisant l'homéostasie lipidique. Cette thèse établit l’intestin de la drosophile comme un modèle pertinent pour explorer la pathogénicité intestinale associée au SARS-CoV-2, ouvrant des perspectives prometteuses pour l'identification de nouvelles stratégies thérapeutiques. En examinant les effets du SARS-CoV-2 sur l’architecture intestinale, la dynamique de division des cellules souches et le métabolisme lipidique, notre modèle offre une plateforme robuste pour explorer les mécanismes d’infections gastro-intestinales liés à la COVID-19 et pour orienter le développement de traitements ciblés.