Cellular origin, heterogeneity and vulnerability in lung cancers

Le cancer du poumon représente la première cause de mortalité par cancer dans le monde et en France. Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) constitue environ 85 % des cas, avec une prédominance des adénocarcinomes. Malgré les progrès thérapeutiques récents, notamment en immunothérapie et en thérapies ciblées, le CPNPC reste de mauvais pronostic en raison de diagnostics tardifs, de résistances thérapeutiques et d'une forte hétérogénéité tumorale. Des travaux récents suggèrent que cette hétérogénéité pourrait, non seulement résulter d'altérations génétiques ou d'exposition à des agents carcinogènes, mais également, de l'identité cellulaire à l'origine de la transformation.Dans ce contexte, plusieurs études ont mis en évidence l'implication de cellules progénitrices pulmonaires adultes, telles que les cellules Club des bronchioles et les cellules alvéolaires de type II (AT2), dans la genèse des adénocarcinomes pulmonaires. Le devenir de ces cellules est étroitement contrôlé par leur microenvironnement, en particulier la matrice extracellulaire (MEC), qui fournit des signaux biochimiques et mécaniques essentiels à l'homéostasie tissulaire. Parmi ces signaux, la rigidité de la MEC est un paramètre clé influençant la prolifération, la différenciation et, potentiellement, la transformation tumorale.Ce travail de thèse repose sur l'hypothèse que les propriétés mécaniques de la MEC, en particulier sa rigidité, modulent différemment la susceptibilité des cellules Club et AT2 à la transformation maligne. En tenant compte des spécificités de localisation de ces progéniteurs et des caractéristiques biophysiques de leur niche respective, nous avons cherché à déterminer si certains paramètres mécaniques du microenvironnement pouvaient orienter l'émergence de sous-types tumoraux distincts. Dans ce contexte, la protéine SLC3A2, fortement exprimée dans les adénocarcinomes pulmonaires, apparaît comme un acteur clé. En participant à l'assemblage de la fibronectine et des collagènes, elle régule les interactions entre cellules progénitrices et MEC et pourrait, par ce biais, conditionner les comportements régénératif et tumorigène de ces progéniteurs.À travers des approches combinant modèles in vitro, analyses moléculaires et expériences in vivo, cette thèse vise à mieux comprendre l'influence de la MEC sur la transformation des cellules progénitrices pulmonaires, afin d'identifier de nouvelles vulnérabilités mécaniques exploitables dans le cadre d'une médecine personnalisée.