Vascularités de gros vaisseaux : de l'inflammation au remodelage vasculaire

Les vascularites des gros vaisseaux, incluant l'artérite à cellules géantes et l'artérite de Takayasu, représentent un groupe de maladies immuno-médiées idiopathiques, caractérisées par une inflammation chronique de l'aorte, conduisant à de graves complications vasculaires à la fois en raison de l'inflammation vasculaire mais aussi du remodelage. Le premier manuscrit de cette thèse aborde spécifiquement l'état inflammatoire persistant dans les aortites inflammatoires de patients atteints d'artérite à cellules géantes. Grâce à des analyses transcriptomiques de tissus enflammés et de lymphocytes T circulants, l'étude a révélé une surexpression significative de voies notamment liées aux interférons et à la voie de signalisation JAK/STAT. De manière cruciale, une signature unique d'interféron de type I a été identifiée, offrant de nouvelles perspectives physiopathologiques distinctes de la réponse interféron de type II, précédemment bien caractérisée dans les artères temporales. L'analyse du réseau génique a mis en évidence STAT3 comme acteur central de l'inflammation aortique, tandis que des niveaux sériques élevés d'interféron alpha chez les patients actifs suggéraient un pont reliant l'inflammation vasculaire et systémique. Ces résultats renforcent l'implication critique de la voie JAK/STAT dans l'aortite de l'artérite à cellules géantes, et proposent l'interféron de type I comme biomarqueur de l'inflammation vasculaire. Le deuxième manuscrit explore l'équilibre complexe entre inflammation et remodelage vasculaire dans l'artérite de Takayasu, en se concentrant sur le rôle souvent négligé des cellules stromales. En employant une approche multiomique combinant la transcriptomique spatiale et unicellulaire avec la protéomique sur des tissus aortiques de Takayasu, ce travail a d'abord révélé un zonage fonctionnel distinct au sein de l'aorte de Takayasu, avec l'adventice dominée par les fonctions du système immunitaire et la média/intima par le remodelage de la matrice extracellulaire. La déconvolution spatiale a démontré une augmentation significative des cellules immunitaires spécifiques au sein de l'adventice de Takayasu par rapport aux contrôles. Les analyses d'interactions cellule-cellule ont mis en évidence un « recâblage » profond des réseaux de communication, identifiant les fibroblastes, les cellules musculaires lisses vasculaires et les cellules immunitaires lymphoïdes et myéloïdes comme des sources et des cibles pivotales de voies hautement dérégulées. L'étude a en outre délimité les rôles spécifiques des sous-types de fibroblastes, le fibroblaste F3 présentant un profil pro-inflammatoire et le fibroblaste F4 affichant de fortes fonctions liées à la matrice extracellulaire, caractérisées par l'expression de COMP. Les macrophages dans les aortes de Takayasu ont présenté des capacités à la fois inflammatoires et d'interaction avec la matrice extracellulaire, marquées par la surexpression de gènes impliqués dans la présentation d'antigènes et une étroite proximité spatiale avec les fibroblastes F3 et F4. De manière significative, les macrophages sont apparus comme un pont critique entre les cellules immunitaires et les cellules stromales à travers la voie du SPP1. Ces résultats humains ont été remarquablement reproduits dans un modèle murin prometteur, qui a reproduit des aspects clés de la pathologie de Takayasu, y compris des populations accrues de fibroblastes et de macrophages et des activations de voies partagées. Cette thèse suggère ainsi que l'immunopathogenèse des vascularites des gros vaisseaux est portée par une interaction complexe, bidirectionnelle et plastique entre les cellules immunitaires et les cellules stromales. Ces découvertes pourraient se traduire par le développement de nouveaux biomarqueurs et d'approches thérapeutiques innovantes abordant la nature fibro-inflammatoire des vascularites des gros vaisseaux.