Ciblage des intégrines comme levier diagnostique et thérapeutique dans le médulloblastome : vers une médecine de précision en pédiatrie

Le médulloblastome est la tumeur maligne cérébrale la plus fréquente chez l'enfant. Malgré les progrès thérapeutiques, son traitement repose majoritairement sur la chirurgie, l'irradiation craniospinale et la chimiothérapie, avec des conséquences lourdes à long terme. Face à ces limites, la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques est essentielle.Dans ce contexte, les travaux que j'ai menés au sein du laboratoire du Centre Scientifique de Monaco ont porté sur l'étude des intégrines dans la physiopathologie du MB. Les intégrines sont des récepteurs d'adhésion cellulaire aux rôles physiologiques majeurs dès les premières étapes de la vie, au cours du développement embryonnaire, jusqu'au maintien des tissus chez l'adulte. Bien que découvertes il y a 40 ans, leurs utilité et mécanismes d'action sont toutefois détournés et mis à profit dans un cadre oncogénique : elles sont impliquées pour la communication entre cellules et microenvironnement tumoral (MET), et sont impliqués dans des processus clés tels que la migration, l'invasion, l'angiogenèse et la résistance aux traitements. Ce constat est bien établi dans divers cancers chez l'adulte, et plus particulièrement dans les tumeurs adultes les plus agressives.L'objectif de ma thèse a été de transposer les connaissances de ces intégrines à cette pathologie pédiatrique. J'ai exploré l'implication des intégrines, notamment du couple intégrine-αvβ3 et ainsi que la sous-unité β1, dans la progression tumorale du médulloblastome et la réponse à la radiothérapie, en combinant des approches in vitro et in vivo. L'expression et l'activité de ces intégrines ont été caractérisées dans différents modèles cellulaires et précliniques de MB. Leur ciblage a été étudié comme stratégie pour à la fois pour stratifier les patients éligibles à une thérapie ciblée des intégrines, mais également pour potentialiser les effets de la radiothérapie, et ce dans une optique de radiosensibilisation ciblée.Ces travaux de thèse contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes d'agressivité du MB et ouvrent la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques fondées sur le ciblage des acteurs moléculaires du MET pour la recherche en oncologie pédiatrique.