Etude des astrocytes du gyrus denté et des néo-neurones associés au cours du vieillissement cognitif chez le rat

Le vieillissement normal s'accompagne d'un déclin cognitif progressif, mais très variable d'un individu à l'autre : certains sont résilients face aux effets de l'âge et conservent d'excellentes facultés toute leur vie, tandis que d'autres sont plus vulnérables et présentent d’importantes altérations de leurs capacités. L'étude de ces différences interindividuelles est essentielle pour élucider les mécanismes du vieillissement cognitif et identifier de potentielles stratégies pour en atténuer les effets. La mémoire est particulièrement impactée par l'âge et repose sur l'hippocampe, une région cérébrale qui subit d’importants changements au cours du vieillissement Aux niveaux cellulaire et moléculaire, le vieillissement altère non seulement la plasticité synaptique à long terme des neurones, considérée comme la base cellulaire de la mémoire, mais également les astrocytes, qui régulent étroitement ce processus. Cependant, le vieillissement des astrocytes a principalement été étudié en comparant des animaux jeunes et âgés, et le lien entre capacités cognitives et d’éventuelles différences de propriétés ou de fonctions des astrocytes reste largement inexploré. Pour aborder cette question, nous nous sommes tout particulièrement intéressés aux neurones nés à l’âge adulte (Adu-DGN) dans le gyrus denté. Il a en effet été montré qu’un vieillissement de la mémoire spatiale qualifié de « réussi » dépend de leur recrutement pendant l'apprentissage et de la préservation de leurs afférences glutamatergiques. Dans ce contexte, nous avons étudié les propriétés des astrocytes associés aux Adu-DGN dans la couche moléculaire interne (IML) du gyrus denté de rats vulnérables et résilients au cours du vieillissement.Notre approche a consisté à identifier les animaux résilients et vulnérables dans des cohortes de rats mâles âgés de 8, 12 et 18 mois sur la base de leur performance dans le test du labyrinthe de Morris, avant d'étudier différents paramètres des astrocytes et des Adu-DGN matures en immunohistochimie et par des expériences de patch-clamp ex vivo. Tout d'abord, nous avons montré que la complexité du marquage GFAP des astrocytes est plus grande chez les rats vulnérables que chez les résilients, indiquant un changement de l'état fonctionnel des astrocytes. Cependant, aucune différence n'a été trouvée entre les deux groupes dans les caractéristiques électrophysiologiques des astrocytes ou dans leur couplage. Nous avons ensuite évalué la transmission glutamatergique aux synapses IML-Adu-DGN et sa régulation par la D-sérine, un co-agoniste des récepteurs NMDA synaptiques spécifiquement libéré par les astrocytes. La disponibilité synaptique en D-sérine était similaire dans les deux conditions. Cependant, le rapport NMDA/AMPA des Adu-DGN était plus élevé chez les rats vulnérables âgés de 12 mois, ce qui suggère de potentiels défauts de maturation synaptique. Enfin, nous n'avons pas observé de différence d'excitabilité des Adu-DGNs entre les groupes expérimentaux.En conclusion, cette étude révèle que le vieillissement modifie de manière différente l'état fonctionnel des astrocytes du gyrus denté chez les animaux résilients ou vulnérables au déclin de la mémoire spatiale lié à l'âge. De plus, nous montrons que ces différences astrocytaires n'ont pas d'impact sur la disponibilité synaptique en D-sérine, et donc l’occupation du site de liaison du co-agoniste des récepteurs NMDA synaptiques des Adu-DGN. Ce travail de thèse ouvre la voie à l’exploration d’autres mécanismes astrocytaires susceptibles de contribuer aux déficits d’apprentissage spatial chez les animaux vulnérables, tels que des altérations de la plasticité synaptique à long terme ou de l’intégration synaptique des Adu-DGNs, et souligne l’importance de prendre en compte la variabilité interindividuelle pour identifier les mécanismes qui sous-tendent le vieillissement cognitif.