Microglial stress pathways triggered by graphene nanomaterials and amyloid-beta: from silent activation to overactivation at the root of neurodegeneration

La microglia és la sentinella immunitària innata del sistema nerviós central, responsable de descodificar els senyals extracel·lulars i coordinar les respostes neuroinflamatòries. Més enllà de les vies clàssiques mediades per receptors, actua com a sensor de reptes codificats estructuralment, incloent-hi nanomaterials dissenyats i agregats proteics patològics. Tanmateix, els mecanismes mitjançant els quals aquestes topologies tan diverses modelen l’activació microglial continuen essent poc compresos. Aquesta tesi explora com els nanomaterials basats en grafè (GNM) i els agregats d’amiloide beta (Aβ) indueixen programes d’estrès microglial a través de vies de senyalització de fora cap a dins i de dins cap a fora, respectivament. Per abordar aquesta qüestió, es van exposar microglies SIM-A9 a substrats recoberts de grafè, nanoplaquetes i nanotubs de grafè, així com a gradients espacialment controlats de dipòsits d’Aβ. Es va emprar una lectura multimodal que combinava l’alliberament d’ATP i de citocines, la caracterització proteòmica i l’aspiració subcel·lular d’orgànuls mitjançant el sistema Single Cellome™ SS2000, per a resoldre respostes específiques de compartiment. Els nostres resultats revelen que les superfícies recobertes de grafè indueixen un estat d’activació silenciós, mediat pel contacte, dominat per la senyalització mecanosensible i electrostàtica. En canvi, els GNM particulats desencadenen fagocitosi frustrada, estrès lisosomal i una reprogramació transcripcional de les vies metabòliques i inflamatòries. L’exposició als agregats d’Aβ va conduir a una polarització dependent de la distància, amb una microglia proximal que mostrava una respiració mitocondrial augmentada, una transcripció mitocondrial reduïda i una inducció selectiva de gens proinflamatoris. En conjunt, aquestes troballes demostren que estímuls estructuralment diversos convergeixen en punts de control d’estrès comuns, però difereixen en la seva integració espacial i temporal. En conclusió, aquest treball identifica com la microglia integra senyals específiques de material i senyals patològiques en estats d’activació compartimentats que van des de respostes silencioses fins a una sobreactivació patològica. En vincular els determinants topològics amb les conseqüències funcionals, aporta una visió mecanística de les arrels de la neurodegeneració i estableix un marc per dissenyar nanomaterials amb una compatibilitat immunitària previsible en el SNC.