Étude des réponses immunitaires antitumorales induites par la chimioradiothérapie chez des patients atteints de cancer pulmonaire et de cancer des voies aérodigestives supérieures

Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (ICI) ont démontré des bénéfices significatifs en termes de survie dans plusieurs cancers, mais leur efficacité clinique demeure limitée à une fraction de patients. Des essais récents ont montré que la consolidation séquentielle par ICI après une chimioradiothérapie concomitante (CRT) améliore le pronostic des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) et de cancer bronchique à petites cellules (CBPC), suggérant que la CRT peut accroître la sensibilité à l’immunothérapie. Toutefois, la majorité des patients présentent encore une progression de la maladie, et les essais évaluant l’administration concomitante des ICI avec la CRT n’ont pas démontré d’amélioration de la survie. Ces observations soulignent la nécessité d’une caractérisation exhaustive des dynamiques immunologiques induites par la CRT, les études existantes n’ayant fourni qu’une compréhension partielle des mécanismes sous-jacents.Dans la première étude, nous avons étudié l'immunité adaptative des lymphocytes T chez des patients atteints de carcinome épidermoïde des voies aérodigestives supérieures (CEVAS) inscrits dans la cohorte i-RTCT et traités par CRT à base de cisplatine. Nos résultats ont démontré que la CRT induisait une perte transitoire des réponses des lymphocytes T spécifiques de la tumeur à CRT-1M, suivie d'une expansion robuste à CRT-3M. En revanche, la CRT n'avait aucun effet évident sur les lymphocytes T antiviraux mesurés simultanément chez ces patients. L'analyse par cytométrie en flux a montré que les lymphocytes T induits par la CRT étaient polyfonctionnels, ce qui correspond aux réponses des lymphocytes T spécifiques de la tumeur. L'analyse par séquençage d'ARN en vrac des lymphocytes sanguins a révélé un passage d'une immunité à médiation par les cellules B à une immunité à médiation par les cellules T, avec l'émergence de répertoires TCR oligoclonaux après la CRT. L'analyse par PCR quantitative a confirmé que les gènes liés à la fonction, à la polarisation et à la mémoire des cellules T ont diminué de manière transitoire à CRT-1M, mais ont augmenté de manière significative à CRT-3M, en relation avec la dynamique des réponses T antitumorales. Bien que les cellules T régulatrices (Treg) et les cellules dérivées des myéloïdes (MDSC) aient également augmenté dans le sang après la CRT, leur niveau n'a pas dépassé celui des réponses des cellules T antitumorales observées à CRT-3M. Enfin, les patients qui ont présenté une réponse objective à la CRT ont affiché un taux circulant plus élevé de lymphocytes T spécifiques de la tumeur par rapport aux non-répondeurs.Une deuxième étude, menée auprès de la même cohorte de patients atteints de CPNPC, a montré que la CRT amplifie les réponses CD4+ Th1 spécifiques circulantes, malgré un déclin transitoire au début du traitement. La cytométrie en flux a démontré l'accumulation de lymphocytes T CD4+ polyfonctionnels dotés d'une activité antitumorale. L'analyse des facteurs sériques solubles a démontré la mise en place d'un environnement pro-inflammatoire, caractérisé notamment par une élévation précoce de la protéine de la boîte à haute mobilité 1 (HMGB1), contribuant à l'activation de l'immunité spécifique. Le profilage transcriptomique des lymphocytes T a confirmé le renforcement de l'immunité adaptative et l'expansion oligoclonale du répertoire TCR. Chez les patients atteints de CPNPC ayant reçu une consolidation par durvalumab, les réponses T antitumorales induites par la CRT ont été maintenues ou amplifiées.Dans l’ensemble, ces travaux démontrent de façon approfondie que la RCT module les réponses T spécifiques de la tumeur dans le sang périphérique et crée des conditions favorables à l’efficacité des ICI. Ils fournissent une base théorique solide pour une intégration rationnelle de la RCT et de l’immunothérapie afin d’optimiser le bénéfice clinique.