Macrophage mitochondrial dynamics in acute and chronic inflammatory diseases

L'inflammation est un processus physiologique déclenché par divers stimuli (infections, lésions tissulaires) visant à restaurer l'homéostasie. Bénéfique lorsqu'elle est aiguë et résolutive, elle devient délétère si elle persiste, favorisant l'émergence de pathologies chroniques. Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour rétablir une résolution efficace de l'inflammation, qu'elle soit aiguë (sepsis) ou chronique (maladies cardiovasculaires), constitue donc un enjeu majeur.Parmi ces pathologies, l'infection bactérienne par Escherichia coli (Gram-négatif, Enterobacteriaceae) représente une des infections les plus répandues dans le monde (≈150 millions de cas annuels), aggravée par l'émergence de résistances aux antibiotiques. L'athérosclérose, quant à elle, est une maladie inflammatoire chronique et multifactorielle des artères, caractérisée par l'accumulation de lipides, de cellules immunitaires et de débris nécrotiques dans l'intima, conduisant à la formation de plaques d'athérome. Ces deux contextes sont reliés par l'inflammation systémique : les infections récurrentes ou sévères à E. coli peuvent induire un état pro-inflammatoire favorisant la progression de l'athérosclérose et augmentant le risque d'événements cardiovasculaires, première cause de mortalité mondiale (≈18 millions de décès annuels).Les macrophages jouent un rôle central dans la réponse inflammatoire, fortement influencée par leur métabolisme et par un organite clé : la mitochondrie. Celle-ci intègre l'énergie issue de la glycolyse, de l'oxydation des acides gras et du métabolisme de la glutamine pour soutenir l'activation et les fonctions immunitaires.Lors de ma thèse, j'ai d'abord étudié le rôle de la glutamine comme substrat essentiel au métabolisme mitochondrial des macrophages dans l'athérosclérose. Ce travail a conduit à une publication dans Nature Metabolism (co-premier auteur). Nous y montrons que la glutamine agit comme un rhéostat métabolique contrôlant l'import de nutriments et les fonctions effectrices des macrophages. En particulier, nous avons identifié l'échangeur SLC7A7 comme régulateur clé de l'incorporation de glutamine et de l'efferocytose, mécanisme essentiel pour limiter la progression de l'athérosclérose.Le métabolisme est indissociable de la dynamique mitochondriale. L'étude statique de la mitochondrie étant insuffisante, j'ai développé un projet centré sur sa dynamique (fission, fusion, mitophagie) et sa distribution intracellulaire. La protéine MIRO1, codée par le gène Rhot1, contrôle le transport mitochondrial et se situe au carrefour de la signalisation calcique, des contacts mitochondrie-réticulum endoplasmique et de l'allocation énergétique locale. Elle constitue ainsi un régulateur central de la dynamique mitochondriale.Nous avons émis l'hypothèse que l'invalidation de Rhot1 dans les macrophages permettrait de mieux comprendre et moduler les mécanismes inflammatoires. Pour cela, nous avons généré des souris LyzMCre x Rhot1fl/fl et développé deux modèles in vivo : (1) une infection intraveineuse par E. coli et (2) un modèle d'athérosclérose par transplantation de moelle dans des souris Ldlr-/- soumises à un régime riche en graisses.L'étude multifactorielle des macrophages déficients pour Rhot1 a révélé une profonde altération métabolique et bioénergétique, accompagnée de mécanismes adaptatifs. Ces remaniements se sont révélés bénéfiques lors de l'infection bactérienne, avec une meilleure survie et une clairance accrue des pathogènes. En revanche, dans l'athérosclérose, ils favorisent une accélération du développement et de la sévérité des plaques.Ainsi, Rhot1 apparaît comme un nouvel acteur clé de la régulation des fonctions macrophagiques. Sa modulation pourrait permettre de reprogrammer métaboliquement les macrophages afin d'adapter leur réponse aux contextes inflammatoires, infectieux ou cardiovasculaires.