Protective effect of eIF5A hypusination inhibition on ischemia/reperfusion injury : an optimization strategy for pancreatic islet transplantation

Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune qui se caractérise par une carence en insuline conduisant à une hyperglycémie qui touche préférentiellement les sujets jeunes. Son incidence est en augmentation et ses complications peuvent être sévères, ce qui en fait un problème de santé publique majeur. Le traitement conventionnel consiste en un apport d'insuline exogène pluriquotidien, mais est parfois insuffisant pour stabiliser la glycémie. Dans ce contexte, la transplantation d'îlots pancréatiques apparaît comme une thérapeutique salvatrice mais dont l'accessibilité reste limitée du fait de plusieurs obstacles à sa démocratisation : i) la pénurie de donneurs, ii) le faible rendement qualitatif et quantitatif de la procédure d'isolation des îlots, entraînant de facto iii) la nécessité de multiples transplantations pour atteindre un nombre suffisant d'îlots transplantés avec autant de risques de complications inhérents à ce geste thérapeutique (saignement, thrombose portale, immunisation). L'altération des îlots au cours du processus est principalement due aux lésions d'ischémie-reperfusion. D'autre part, l'effet protecteur de l'inhibition de l'hypusination d'eIF5A a été décrit dans différents modèles d'ischémie/reperfusion tels que la transplantation rénale ou l'accident vasculaire cérébral. Cette inhibition implique l'utilisation d'un composé pharmacologique appelé « GC7 », qui exerce une inhibition compétitive et sélective de la deoxyhypusine synthase impliquée dans le processus d'hypusination d'eIF5A. Le GC7 permet un switch métabolique de la phosphorylation oxydative vers celui de la glycolyse anaérobie, bien plus résiliente face à l'hypoxémie, et réduit le stress oxydatif et le stress du réticulum endoplasmique, deux mécanismes hautement délétères de l'ischémie/reperfusion. J'ai donc testé l'effet protecteur du GC7 vis-à-vis des lésions d'ischémie et de reperfusion au cours du processus d'isolation d'îlots pancréatiques et son impact sur le plan fonctionnel et sur la survie après la transplantation. À l'issue de mes travaux, à travers des modèles in vitro (lignées cellulaires pancréatiques), ex vivo (îlots pancréatiques murins) et in vivo (transplantation syngénique d'îlots pancréatiques chez des souris diabétiques), j'ai pu confirmer l'effet bénéfique du GC7 en termes de résistance aux lésions d'ischémie/reperfusion. J'ai pu finalement développer une procédure d'isolation permettant une meilleure survie des îlots préparés avec du GC7 et, ultimement, après leur transplantation dans des souris diabétiques, un gain net dans le contrôle glycémique. Ces résultats prometteurs permettraient d'améliorer le rendement de la transplantation d'îlots pancréatiques chez l'homme en réduisant le nombre d'îlots pancréatiques nécessaires par receveur et par conséquent d'en améliorer l'accessibilité au plus grand nombre.