Multiomics Analysis of Gene Expression and Drug Sensitivity Relationship in Breast Cancer Subtypes

Meme kanseri, moleküler heterojenitesi nedeniyle farklı klinik davranışlar sergileyen karmaşık bir hastalıktır. Bu çalışmada, 30 meme kanseri hücre hattı, 'Hormon/HER2 Pozitif' (n=12) ve 'TNBC' (üçlü negatif, meme kanseri) olmak üzere iki ana analiz grubuna ayrılarak incelenmiştir. Bu gruplar arasındaki gen ekspresyon profilleri (RNA-seq), proteomik veriler (RPPA) ve yedi farklı kinaz inhibitörüne karşı ilaç duyarlılıkları, E-MTAB-4801 veri seti kullanılarak analiz edilmiştir. t-SNE ve hiyerarşik kümeleme analizleri, bu iki grubun genel ekspresyon profillerine göre ayrıştığını göstermiştir. Diferansiyel gen ekspresyon analizi edgeR ile gerçekleştirilmiş; anlamlı genler FDR1 ölçütleriyle belirlenmiştir. Fonksiyonel zenginleştirme analizleri (GO ve KEGG: clusterProfiler; Hallmark: MSigDB/msigdbr ve fgsea), Hormon/HER2 Pozitif grubunda östrojen yanıtı ve metabolik yolakların, TNBC grubunda ise immün yanıt ve epiteliyal-mezenkimal geçiş ile ilişkili yolakların aktive olduğunu belirlemiştir. Makine öğrenimi yöntemleri ile iki grubu ayırt etmede önemli olan potansiyel biyobelirteçler (FAM176A, CACNG1, GPR77) tanımlanmıştır. Modellerin performansı nested çapraz doğrulama (5 dış kat/outer folds) ile değerlendirilmiştir; LASSO lojistik regresyon ve Random Forest modelleri ortalama olarak sırasıyla %83.3 ve %80.0 doğruluk, %86.5 ve %83.3 F1-skoru, %88.9 ve %83.3 duyarlılık ve %75.0 ve %75.0 özgüllük sağlamıştır; karar ağacı modeli ise daha değişken olup ortalama %70.0 doğruluk göstermiştir. Ayrıca, RPPA verileri kullanılarak, 4E-BP1 protein ekspresyon seviyesinin mTOR inhibitörlerine duyarlılıkta önemli bir belirleyici olduğu doğrulanmıştır. Bu çalışma, multi-omik verilerin entegratif analizinin meme kanseri alt tiplerini ayırt etmede ve potansiyel biyobelirteç adaylarını ortaya koymada değerli bilgiler sağlayabileceğini göstermektedir. Ancak bulgular 30 hücre hattına dayandığından istatistiksel güç sınırlıdır ve overfitting riski artabilir; ayrıca bağımsız klinik kohortlarda dış doğrulama bulunmadığı için tanımlanan biyobelirteçler aday biyobelirteçler olarak değerlendirilmelidir. Sonuçlar, klinik karar veya ilaç seçimi yerine, araştırma düzeyinde alt tip stratifikasyonu ve hasta tümör kohortlarında doğrulanacak adayların önceliklendirilmesine katkı sağlamayı amaçlamaktadır.