Peripheral alterations of Alzheimer's disease in the 3xTg-AD mouse model and its translational importance

La malaltia d'Alzheimer (MA) és la malaltia neurodegenerativa més comuna i s'espera que augmenti el seu impacte global en els pròxims anys. Les seves principals característiques són l'acumulació de β-amiloide (Aβ) i tau, que provoquen una degeneració neuronal progressiva responsable dels símptomes cognitius i neuropsiquiàtrics característics de la malaltia. La major part de la recerca en la MA s'ha centrat en aquests canvis, però noves troballes sobre alteracions més enllà del cervell comencen a guanyar atenció. La Aβ pot transportar-se fora del cervell per a la seva eliminació perifèrica; especialment, el fetge, el ronyó i la melsa participen en aquests processos. Aquesta tesi busca explorar la comunicació perifèria-cervell i l'impacte de factors intrínsecs (edat, sexe) i extrínsecs (aïllament social i nivell educatiu) en la demència. Per a això, es va realitzar un enfocament translacional dual. En la investigació bàsica, es va emprar el model de ratolí triple transgènic (3xTg-AD), que té tres gens humans (APPswe, PS1M196V i TauP301L) per a reproduir de manera progressiva els canvis neurològics de la malaltia i presentar dèficits cognitius i conductuals. En recerca clínica, es van utilitzar dades d'una cohort nigeriana amb alta predisposició metabòlica a la diabetis mellitus de tipus 2, condició que augmenta el risc de demència. Els ratolins 3xTg-AD, en un estadi avançat de la malaltia, 16 mesos d'edat, presentaven amiloïdosi específicament en la paret dels vasos sanguinis del fetge, en els glomèruls de ronyó i en la polpa vermella de la melsa, zones implicades en l'intercanvi de substàncies per a la seva eliminació de la sang. L'acumulació de Aβ en aquests teixits produïa una desregulació de les defenses antioxidants i un increment de l'activitat immunitària i inflamatòria. Tota aquesta alteració perifèrica es correlacionava amb els canvis amb conductuals, sent els animals amb pitjor patologia perifèrica els que pitjor es manejaven en les proves conductuals. Aquestes alteracions eren modulades per factors intrínsecs (pitjor en mascles) i extrínsecs (pitjor en aïllament social). La caracterització de l'acumulació de Aβ en el fetge de ratolins 3xTg-AD mascles va determinar que seguia una progressió temporal començant a partir dels 12 mesos d'edat del ratolí, experimentant una abrupta pujada als 16 mesos d'edat. En els resultats clínics, es va trobar una relació entre la funció renal i la funció cognitiva. Els participants amb nivells elevats d'urea o àcid úric en sang van obtenir pitjors resultats en les proves cognitives. A més, factors com el nivell educatiu van ser determinants, identificant a les dones sense educació com el principal grup en risc de deterioració cognitiva. Aquests resultats donen suport a la hipòtesi del component sistèmic de la MA i situen al model 3xTg-AD com un model vàlid per al seu estudi, especialment en relació amb el fetge, el ronyó i la melsa. A més d'assenyalar aquests òrgans com a possibles dianes perifèriques per a noves teràpies, també subratllen la importància d'integrar els factors intrínsecs i extrínsecs implicats en la malaltia per a aconseguir intervencions més eficaces i personalitzades.