Estudo computacional das propriedades anticorpo-antígeno para desenvoler ligantes imunológicos para proteínas virais

La compréhension et la prédiction des interactions anticorps-antigène représentent un enjeu majeur pour le développement de thérapies et de vaccins. Cependant, les approches actuelles négligent souvent des caractéristiques structurales et physicochimiques critiques qui gouvernent ces interactions dans un contexte physiologique. Cette thèse aborde cette problématique selon trois axes complémentaires. Le premier axe concerne la création d'ANABAG, une base de données enrichie de complexes anticorps-antigène offrant un niveau d'annotation nouveau dans le domaine. Contrairement aux ressources existantes, ANABAG intègre systématiquement des caractéristiques biologiquement pertinentes incluant la détection de glycosylations et les propriétés électrostatiques dépendantes du pH. Une stratégie innovante de curation combinant critères séquentiels et structuraux préserve les complexes aux séquences hautement similaires présentant des modes de liaison distincts. L'analyse révèle qu'une proportion importante des structures a été résolue dans des conditions de pH non physiologiques, avec des impacts substantiels sur les propriétés électrostatiques des interfaces. L'étude de la diversité des complexes identifies des anticorps polyspécifiques capables de reconnaître des antigènes très distincts tout en conservant une composition de paratope remarquablement similaire et des épitopes convergents, comportant des propriétés similaires et étant ciblés par des paratopes distincts. Le deuxième axe développe ARID-sf, une fonction de score basée sur l'apprentissage automatique spécifiquement conçue pour classer les poses de docking anticorps-antigène. ARID-sf intègre des descripteurs multi-échelles combinant informations évolutionnaires, énergies potentielles décomposées, cartes de contacts de résidu d’acides aminés et représentations géométriques en grille de voxels. Les évaluations montrent qu'ARID-sf surpasse les fonctions basées sur la physique pour identifier les poses quasi-natives, avec des améliorations particulièrement marquées sur de grands ensembles de complexes produits par d’autres équipes de recherche. L'analyse de généralisation révèle des performances cohérentes indépendamment de l'identité de séquence avec les données d'entraînement, suggérant que le modèle capture des principes physicochimiques généralisables. Les études de contribution montrent que cette amélioration provient de la capacité à contextualiser les interactions énergétiques locales plutôt que de les traiter comme des pénalités absolues. Finalement, les tests menés sur un autre jeu de données montrent les limites des fonctions de scores lorsque les structures de l’antigène et l'anticorps de départ comportent des déviations structurales importantes par rapport aux formes complexés. Le troisième axe applique ces outils au système NS1 des flavivirus. Des simulations de dynamique moléculaire comparant les souches ougandaise et brésilienne du virus Zika révèlent que les spécificités dynamiques entre souches persistent indépendamment de la glycosylation. Un protocole intégratif combinant docking, ARID-sf, raffinement structural et calculs d'énergie libre a été appliqué pour reproduire des données expérimentales de liaison de nanocorps. Les résultats démontrent une capacité remarquable à prédire la spécificité de souche, tous les scores distinguant correctement les paires ZIKV-nanocorp des paires Dengue-nanocorp. Cependant, le classement d'affinité relatif entre nanocorps reste partiellement discordant avec les observations expérimentales, soulignant l'importance d'intégrer explicitement les glycosylations et la flexibilité conformationnelle dans les protocoles prédictifs. Cette thèse établit de nouvelles ressources et méthodes pour la modélisation des interactions anticorps-antigène tout en révélant des caractéristiques biologiques importantes et les limites actuelles nécessitant des développements futurs.