Role of adipocyte anti-oncogene p19ARF in the development of obesity and associated metabolic complications

L'obésité est un facteur de risque majeur pour les maladies non transmissibles, notamment le diabète de type 2. Elle se caractérise par une expansion excessive et dysfonctionnelle, dite pathologique, du tissu adipeux, consécutive à une surcharge chronique en nutriments. Cette situation altère les fonctions métaboliques et endocrine des adipocytes, induisant des stress cellulaires tels que l'inflammation, l'hypoxie et le stress oxydatif. Ces perturbations réduisent la capacité de stockage lipidique du tissu adipeux, favorisent les dépôts ectopiques (notamment dans le foie et les muscles), et participent à l'installation d'une résistance à l'insuline systémique, déterminant clé des complications métaboliques liées à l'obésité.En contexte d'obésité, le stress oxydatif provoque des dommages à l'ADN dans les adipocytes, activant le facteur de transcription suppresseur de tumeur p53. Cette activation induit des dysfonctions adipocytaires et une résistance à l'insuline. Notre équipe a montré que l'expression de p19ARF, activateur de la voie p53, est augmentée dans les adipocytes obèses, mais ses conséquences fonctionnelles ne sont pas connues.Pour évaluer son rôle dans les adipocytes, nous avons généré plusieurs modèles murins: un knockout de p19ARF dans les adipocytes blancs et beiges/bruns (p19ARF AdKO), un knockout spécifique des adipocytes bruns/beiges (p19ARF BadKO), et un knockout de p53 dans les deux types d'adipocytes (p53 AdKO).Sous régime standard, les souris p19ARF AdKO ne présentent pas de phénotype. En revanche, après 8 semaines de régime riche en graisses, elles développent une intolérance au glucose, une résistance à l'insuline, une prise de poids et de masse grasse excessive, et une expansion pathologique du tissu adipeux blanc épididymaire. Ce phénotype, indépendant de l'apport alimentaire ou de l'activité physique, est associé à un blanchiment du tissu adipeux brun et d'une réduction de la dépense énergétique. À thermoneutralité, ces différences disparaissent en réponse au régime hyper-lipidique, suggérant un défaut de thermogenèse. Toutefois, l'invalidation spécifique de p19ARF dans les adipocytes bruns/beiges (p19ARF BadKO) n'induit aucun phénotype par rapport au souris contrôles en réponse au régime hyperlipidique, suggérant un rôle indirect via un dialogue inter-organe de p19ARF adipocytaire. Les souris p53 AdKO se comportent également comme leur contrôle, indiquant que les effets de p19ARF sont indépendants de p53. Chez les souris p19ARF AdKO sous régime riche en lipides, l'analyse transcriptomique du tissu adipeux blanc épididymaire montre une répression de voies métaboliques et une activation des signatures inflammatoires.Dans le but d'identifier les événements à l'origine des altérations métaboliques, nous avons réalisé des analyses après 3 semaines de régime riche en lipides. Après ces 3 semaines de régime, avant toute divergence pondérale, les adipocytes p19ARF AdKO présentent une surexpression de gènes métaboliques, une baisse de gènes inflammatoires et de certaines cibles de p53. Néanmoins, on observe une expansion du tissu adipeux blanc épididymaire réduite, des altérations des sous-populations progénitrices et une baisse des marqueurs de préadipocytes, suggérant un défaut d'adipogenèse.Ces données suggèrent que p19ARF exerce des rôles séquentiels au cours de l'obésité. Il serait délétère via p53 aux stades précoces, favorisant néanmoins l'expansion du tissu adipeux épididymaire. À un stade plus avancé, il exercerait des effets protecteurs indépendants de p53, via une communication avec le tissu adipeux brun, limitant la prise de poids et préservant la sensibilité à l'insuline. Ainsi, l'induction de p19ARF dans les adipocytes pourrait représenter un mécanisme adaptatif destiné à freiner la progression de l'obésité et des complications métaboliques.