Rôle du FASL soluble dans la physiopathologie des vascularites à ANCA

La liaison du récepteur de mort apoptotique Fas par le FasL conduit à l'élimination des cellules immunitaires hyperactives dans un processus appelé mort cellulaire induite par l'activation (MCIA). L'expression du FasL est essentielle à la préservation de l'homéostasie immunologique. Les métalloprotéases (MMP) sont capables de cliver le FasL et libérer le sFasL. Ce sFasL peut induire une voie de signalisation non apoptotique. La voie de signalisation intracellulaire dépendante du Ca2+ médiée par le sFasL a été décrite comme étant le complexe de signalisation induisant la motilité (MISC). Les conséquences physiopathologiques médiées par le sFasL ont été décrites dans le contexte du lupus érythémateux systémique (LES) et le blocage spécifique de cet voie atténue les symptômes de la maladie.Des travaux antérieurs de l'équipe ont révélé une augmentation de la concentration sérique de sFasL chez les patients atteints de vascularite associée aux anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (AAV). Les AAV représentent un groupe de maladies auto-immunes caractérisées par une inflammation nécrosante des petits vaisseaux sanguins, liée en partie à l'infiltration et à l'activation des ponynucléaires neutrophiles. Les lésions endothéliales qui en résultent entraînent des lésions organiques, affectant plus particulièrement les poumons et les reins.La présence d'anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles (ANCA) est au cœur de la physiopathologie de la maladie. L'environnement inflammatoire non régulé peut induire l’expression des antigènes MPO ou PR3 par les polynucléaires neutrophiles. La présence excessive de ces antigènes peut alors déclencher une perte de tolérance immunologique à leur égard. En conséquence, les lymphocytes B produisent des ANCA qui activent les neutrophiles.Dans ce travail, nous avons cherché à décrypter le rôle de sFasL dans l'AAV. Tout d'abord, il a été confirmé que sFasL induit une activation aberrante des neutrophiles. Ce signal a pu être bloqué par le DB550, un agent bloquant spécifique de la voie qui se lie au domaine calcique de PLCy1. La voie de signalisation induite par le sFasL dans les polynucléaires neutrophiles a ensuite été caractérisée en identifiant le rôle de l’otuline et le complexe d'assemblage de la chaîne d'ubiquitine linéaire (LUBAC) dans la promotion de la production de ROS. Le clivage de l'otuline par la caspase 10, empêche la régulation de LUBAC, ce qui conduit à une activité de LUBAC favorisant la production de ROS. Mon travail suggère un effet du burst oxydatif des polynucléaires neutrophiles médiés par la sFasL sur l'extravasation des neutrophiles en influençant l'expression de l'intégrine ICAM-1 et de la E-sélectine. La sFasL semble également influencer l'extravasation des neutrophiles, en induisant un gradient chimiotactique.Dans plusieurs maladies auto-immunes, dont les AAV, un déséquilibre entre les cellules Th17 et cellules T régulatrices (Treg) a été observé. Les Treg sont des médiateurs clés de la tolérance immunologique périphérique et sont identifiées sur la base de l'expression du facteur de transcription FoxP3. Plusieurs rapports font état d'une diminution du nombre et/ou de la fonctionnalité des Treg chez les patients atteints d’AAV. Il a donc été testé si le sFasL pouvait également être responsable de la dérégulation des Treg. Nous décrivons ici une diminution de la capacité immunosuppressive des Treg et de l'expression de FoxP3 lors de l'exposition au sFasL. L’analyse transcriptomique des Treg exposés au sFasL suggère une augmentation de la voie NFkB, y compris les chimiokines pro-inflammatoires et l'IL-1b.Enfin, le traitement des souris avec DB550 dans un modèle rénal et pulmonaire médié par les anti-MPO a significativement réduit l’activité de la maladie. En conclusion, ce rapport de thèse suggère que le sFASL pourrait constituer une piste thérapeutique novatrice dans les AAV.