Altération de la réponse immunitaire au cours de la sarcoïdose

La sarcoïdose (SAR) est une maladie inflammatoire systémique granulomateuse. Les mécanismes sous-tendant la réaction granulomateuse au cours de la SAR ne sont pas totalement élucidés. La formation du granulome résulte de l'activation et du recrutement de cellules immunes circulantes, dont les monocytes qui peuvent se différencier en macrophages dans les tissus. Plusieurs microorganismes sont soupçonnés d'initier cette réaction, et la SAR partage de nombreuses similarités avec la tuberculose (TB). Des données récentes suggèrent que les monocytes ont une capacité de mémoire, appelée immunité entrainée, qui repose sur des modifications épigénétiques et métaboliques. Notre hypothèse est que l'immunité entrainée joue un rôle dans la physiopathologie de la SAR via une signature épigénétique monocytaire spécifique, distincte de la TB. Nous avons mené une étude de cohorte prospective incluant des patients SAR, TB et des donneurs sains (HC), et excluant les patient(e)s VIH ou enceintes. Des échantillons ont été prélevés avant traitement et après 6 mois. La méthode NULISA a été utilisée pour évaluer le niveau de 250 protéines plasmatiques, un immunophénotypage du sang total a été réalisé par cytométrie spectrale, une caractérisation épigénomique (CUT&Tag) et transcriptomique (RNA-Seq) des monocytes circulants a été effectuée. La marque épigénétique H3K27Ac a été ciblée pour identifier les « super-enhancers » et des réseaux de régulation au sein des monocytes. Dans une cohorte distincte de SAR, la signature transcriptomique ganglionnaire était définie par RNA-Seq, la recherche de microorganismes effectuée par métagénomique. Les patients SAR (N=14, âge médian 48 ans, 36% de femmes) et TB (N=20, âge médian 40 ans, 30% de femmes) partageaient une signature plasmatique commune avec des taux élevés de chémokines (ex : CXCL9, CXCL10) et cytokines (ex : IFNγ) pro-inflammatoires par rapport aux HC (N=23, âge médian 36 ans, 48% de femmes), traduisant une activation des voies de signalisation JAK-STAT et IFN de type II. Cette signature était retrouvée au sein du tissulaire ganglionnaire dans la SAR, en l'absence de microorganismes (bactéries, virus, parasites, champignons). L'immunophénotypage sanguin montrait une réduction de la proportion de monocytes classiques (CD14+CD16-) dans la SAR par rapport aux HC et TB, et une augmentation de celle des monocytes intermédiaires (CD14+CD16+). L'analyse transcriptomique des monocytes révélait 36 transcrits différentiellement exprimés (DE, p-value ajustée < 0,05) entre SAR et HC (ex : STAT1, IRF1, JAK2, IL12RB1), dont 14 étaient également augmentés dans la TB (ex : STAT1, IRF1) ; 111 transcrits étaient DE entre SAR et TB (ex : MAP4K1, FOS, SOCS3). Comme observé aux niveaux plasmatique et tissulaire, il existait une activation des voies JAK-STAT et IFN de type II dans les monocytes de patients SAR et TB (p-value ajustée < 0,05), et également une activation de voies de signalisation métaboliques (ex : phosphorylation oxydative) et épigénétiques (ex : modifications de l'histone 3). La signature épigénétique des monocytes de SAR était distincte de celle de la TB, avec 43 régions différemment enrichies en H3K27Ac (p-value ajustée < 0,01, ex : VRK2), impliquées dans l'hypoxie et l'apoptose. Il existait des réseaux de régulation différents entre les monocytes de SAR, TB et HC, associés à des modifications transcriptionnelles (ex : STAT1, IRF1, IRF8, MYC, FOSL2). Nos résultats suggèrent que l'immunité entrainée joue un rôle différent dans la SAR et la TB et attestent de la singularité de la signature épigénétique monocytaire dans chaque pathologie. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives sur le rôle joué par l'immunité entrainée dans la physiopathologie de la SAR, et plus largement dans celle des granulomatoses. Une caractérisation approfondie de la réponse monocytaire est en cours, notamment au niveau métabolique, ainsi que leurs interactions avec les lymphocytes T, constituants majeurs du granulome.