Developing NUPR1 inhibitors for the treatment of pancreatic cancer

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est une tumeur maligne hautement mortelle pour laquelle aucun traitement efficace n'est disponible. Notre équipe a précédemment développé un candidat prometteur, ZZW-115, qui a démontré une excellente activité anti-PDAC en ciblant la protéine nucléaire 1 (NUPR1). NUPR1 est impliqué dans le développement et la progression de la PDAC et représente une excellente cible pour le traitement par la PDAC. Cependant, l'application clinique du ZZW-115 a été entravée en raison de sa cardiotoxicité potentielle, provoquée par sa liaison au canal humain Ether-à-go-go-Related Gene (hERG). Par conséquent, cette thèse de doctorat vise à aborder le problème de cardiotoxicité des inhibiteurs de NUPR1 lié à hERG afin d’améliorer et de renforcer leur utilisation dans le traitement PDAC. Premièrement, nous avons utilisé un système d'administration de médicaments basé sur la nanotechnologie pour administrer le ZZW-115 spécifiquement aux sites tumoraux via un ciblage passif médié par l'effet de perméabilité et de rétention améliorées (EPR), évitant ainsi l'accumulation dans le cœur. Les tests d'affinité hERG in vitro ont également démontré que les nanoparticules de ZZW-115 pourraient réduire l'affinité hERG du ZZW-115. De plus, nous avons effectué un criblage à haut débit de 10 000 composés de la bibliothèque chimique HitFinder et identifié un nouvel inhibiteur principal de NUPR1, AJO14. Une série de dérivés d’AJO14 ont été développés davantage. Parmi eux, LZX-2-73 est apparu comme le candidat le plus prometteur, avec une bonne activité anti-PDAC et une affinité hERG extrêmement faible, dépourvue de cardiotoxicité potentielle. Enfin, pour améliorer l'activité anticancéreuse du LZX-2-73, nous avons utilisé une stratégie de thérapie combinée et avons découvert que le LZX-2-73 présentait de puissants effets anticancéreux synergiques avec le sorafénib. Cette combinaison a non seulement amélioré l'activité anti-PDAC de l'inhibiteur NUPR1, mais a également élargi le spectre anticancéreux du sorafénib. En résumé, mon projet de recherche de doctorat a élaboré de multiples approches pour surmonter la cardiotoxicité liée au hERG des inhibiteurs de NUPR1 et augmenter leur efficacité anti-PDAC, offrant ainsi des options de traitement efficaces pour le PDAC mortel.