"Theranostic" approach of Tauopathies and Alzheimer's disease using hexapeptides

La maladie d’Alzheimer est l’une des maladies neurodégénératives les plus courantes. En France, environ 1 million de personnes sont touchées par cette maladie. Cette maladie se caractérise par l’apparition dans le cerveau de plaques séniles et de dégénérescences neurofibrillaires dues à l’auto-association des protéines Tau. De nos jours, il n’existe aucun traitement efficace pour ralentir ou stopper la maladie, ni de diagnostic fiable. L’objectif de cette étude est de développer une molécule capable d’inhiber la formation des neurodégénérescences en ciblant la fibrillation de Tau et de localiser les lésions grâce à un radionucléide. À partir de la séquence PHF6/β1 jouant un rôle crucial dans la formation des filaments, une cinquantaine d’hexapeptides ont été synthétisés. Ces hexapeptides ont été classées en fonction de leurs propriétés amyloïdes et agrégatives puis testées sur un modèle mono-peptidique in vitro PHF6-PHF6. Six hexapeptides ont montré une inhibition de plus de 50% de la fibrillation de PHF6, sans augmenter la formation des structures sédimentables après 24h. Par ailleurs, aucun des hexapeptides n’induit de mortalité cellulaire à 24h et 48h. Deux d’entre eux ont été couplés au chélateur de métal, le DOTA puis radiomarqués au Scandium-44 ou au Cuivre-64 pour créer des sondes moléculaires. Les expériences ont permis d’identifier les conditions optimales de radiomarquage et de confirmer la stabilité des sondes dans des solutions biologiques in vitro, sans induire de toxicité sur la viabilité cellulaire. Des études complémentaires sont prévues pour évaluer l’effet préventif des hexapeptides sur le développement des lésions cérébrales pathologiques et pour localiser ces lésions dans un modèle murin transgénique.