Deciphering the role of the kinase MARK2 in T cell activation

L'activation des lymphocytes T naïfs repose sur deux signaux : la reconnaissance antigénique par le récepteur des lymphocytes T (TCR) et un signal de costimulation, assuré par CD28. En l'absence de signal de danger, la force et la durée du signal TCR doivent être strictement régulées afin de prévenir l'auto-immunité. En cherchant à caractériser de nouvelles molécules impliquées dans la régulation de la signalisation du TCR, notre laboratoire a identifié la sérine/thréonine kinase MARK2. Principalement étudiée dans des cellules non lymphoïdes, cette kinase a été impliquée dans la dynamique des microtubules, la polarité cellulaire et la régulation du métabolisme. L'objectif de mon travail de thèse a été de caractériser le rôle de MARK2 dans l'activation des lymphocytes T. Pour ce faire, j'ai analysé un modèle de souris KO conditionnel dans lequel seuls les lymphocytes T sont invalidés pour l'expression de MARK2. En l'absence de MARK2, l'homéostasie des lymphocytes T CD8+ en périphérie est perturbée, ainsi que la tolérance immunitaire in vivo. En effet, la population CD8+ centrale mémoire est augmentée, et les souris développent avec l'âge, une auto-immunité systémique. Nos résultats montrent que, si l'activation des lymphocytes T CD8+ contrôles requiert une costimulation par le TCR et CD28 pour induire une prolifération et une sécrétion de cytokines soutenues, une stimulation par le TCR seul est suffisante pour induire ces réponses dans les lymphocytes T CD8+ MARK2KO. Cette seule stimulation suffit également à amplifier la voie PI3K-AKT-mTORC1 et la glycolyse, deux processus normalement dépendants de la costimulation par CD28 et soutenant les fonctions effectrices T. L'analyse transcriptomique par séquençage des ARN sur cellules uniques a permis d'identifier une population T naïve, enrichie dans les lymphocytes T MARK2KO et caractérisée par l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme et la voie de signalisation de CD28. CRTC2, un substrat de MARK2 et coactivateur du facteur de transcription CREB, semble impliqué dans ce processus. En effet, la stimulation par le TCR seul induit la phosphorylation de CRTC2, ce qui limiterait sa translocation nucléaire et l'activation transcriptionnelle des gènes de CREB, impliqués dans le métabolisme du glucose et la voie PI3K-AKT. À l'inverse, la costimulation par CD28 inhibe cette phosphorylation, ce qui permettrait l'activation de ces voies. L'ensemble de nos résultats suggère que MARK2 est un inhibiteur de la voie CD28. Le mécanisme inédit décrit ici propose un changement de paradigme : la costimulation par CD28 n'induirait pas uniquement l'amplification du signal transmis par le TCR mais lèverait également un signal inhibiteur dépendant de MARK2. Ce signal inhibiteur limiterait l'expression de gènes impliqués dans la voie PI3K-AKT-mTORC1, nécessaire à la glycolyse et à l'activation soutenue des lymphocytes T. Nos résultats suggèrent également que MARK2 est une cible thérapeutique prometteuse à la fois en oncologie et dans les maladies auto-immunes.