Light-and X-ray-responsive nanoliposomes to improve chemotherapy efficacies for pancreatic cancer

L’adénocarcinome canalaire du pancréas (ACCP) est l’un des cancers les plus meurtriers, avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 10 %. Ce pronostic défavorable résulte de diagnostics tardifs et d’une efficacité thérapeutique limitée. Les chimiothérapies actuelles, comme le FOLFIRINOX (oxaliplatine, irinotécan, 5-fluorouracile et leucovorine), sont associées à une forte toxicité et à un ciblage tumoral restreint, entravé par un stroma desmoplastique dense, une hypoxie, une vascularisation médiocre et des mécanismes de résistance tels que la séquestration lysosomale ou la surexpression de pompes d’efflux. Pour surmonter ces obstacles, cette thèse propose, en trois chapitres, des stratégies fondées sur des liposomes sensibles à des stimuli pour améliorer l’efficacité des traitements du ACCP.Le chapitre 1 cible la séquestration endolysosomale, une barrière intracellulaire impliquée dans la chimiorésistance. Nous explorons l’internalisation photochimique (PCI), une technique activée par lumière permettant la libération intracellulaire de médicaments depuis les vésicules endocytaires. Déclenchée par une photothérapie dynamique (PDT) à faible dose, la PCI pourrait expliquer la synergie entre chimiothérapie et PDT. Nous avons utilisé des liposomes chargés en benzoporphyrine (BPD), colocalisés avec les lysosomes. Irradié, le BPD génère des espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui perméabilisent les membranes lysosomales, favorisant la libération de l’oxaliplatine. L’inhibition de l’endocytose a réduit l’efficacité de l’oxaliplatine dans des modèles 2D et 3D, soulignant le rôle crucial de cette voie. La microscopie par fluorescence X a révélé que la PDT améliore sa distribution intracellulaire, avec des effets variables selon les lignées, corrélés à une surexpression de MDR1 et ATP7B. In vivo, l’association PDT + oxaliplatine a significativement réduit la croissance tumorale dans un modèle orthotopique PANC-1.Le chapitre 2 présente des liposomes sensibles à la radiothérapie, contenant des nanoclusters d’or recouverts de dodécanethiol (AuDDT). Grâce à son numéro atomique élevé (Z = 79), l’or amplifie l’absorption des rayons X et la génération de ROS par radiolyse de l’eau. La cryo-MET a confirmé l’encapsulation d’AuDDT. Sous irradiation orthovoltage, ces liposomes ont produit d’importants niveaux de ROS, sans libération du contenu. Au-delà de 0,5 mol %, les formulations étaient instables, mais celles à 10 mol % ont réduit significativement la viabilité tumorale en 3D. La biodistribution a révélé une accumulation tumorale partielle à 24 h, bien qu’une dissociation partielle de l’AuDDT ait été observée. Ces résultats valident leur potentiel radiosensibilisant tout en soulignant des défis de stabilité et de rétention à adresser.Le chapitre 3 explore des nanoclusters molybdène-iode (Mo-I) comme agents d’amplification radio- et photodynamique. Encapsulés dans des liposomes, ils ont généré des ROS en réponse aux rayons X, de manière dose- et concentration-dépendante. Cependant, la libération du contenu restait faible (~4 %), indiquant un besoin d’optimisation. Malgré cela, des formulations à seulement 2 mol % ont réduit significativement la viabilité de microtumeurs 3D, démontrant leur potentiel thérapeutique.Ensemble, ces travaux démontrent la polyvalence de liposomes sensibles à la lumière et aux rayons X pour surmonter les obstacles thérapeutiques du ACCP. Cette thèse offre une base solide pour le développement de nanovecteurs multi-stimuli destinés à améliorer l’efficacité des traitements du cancer du pancréas.